新聞事件
阿斯列康公布了其PD-L1抗體durvalumab（商品名Imfinzi）與CTLA4抗體tremelimumab組合作為一線藥物在四期肺癌一個叫做Mystic的三期臨床的頂層分析結(jié)果。這是個比較復(fù)雜的試驗、試驗設(shè)計也曾更改過。最后的設(shè)計包含Imfinzi單方和D/T組合兩個用藥組，對照組為鉑類標(biāo)準(zhǔn)化療。一級終點是兩用藥組與對照組比在PD-L1表達(dá)高于>25%人群的PFS和OS區(qū)分，以及組合組在所有患者的OS優(yōu)勢，所以嚴(yán)格算有5個一級終點。去年已經(jīng)公布組合組錯過PFS終點，今天公布的數(shù)據(jù)顯示組合組錯過PFS、OS兩個終點，但單獨使用Imfinzi在PD-L1高表達(dá)人群顯示一定OS優(yōu)勢，但因終點較多需要分割顯著性未能達(dá)到統(tǒng)計顯著。至此被寄予厚望的Mystic試驗以完敗收場。
藥源解析
Mystic是AZN最重要的晚期試驗，是Imfinzi參與四期肺癌一線這個市場的重要關(guān)口。雖然Imfinzi成為第一個用于三期肺癌治療的藥物，但因為多數(shù)患者診斷時已是四期、所以市場還是四期大。IO藥物開發(fā)速度驚人，所以很多事是邊學(xué)邊做。Mystic原來只有組合療法的PFS是一級終點，后來發(fā)現(xiàn)IO的PFS因為假性進(jìn)展難以達(dá)到才把OS從二級終點提升到一級終點。也因為對CTLA4不放心把單方療效加入作為一級終點，今天的數(shù)據(jù)確實顯示復(fù)方反而不如單方。這些改變增加了試驗人數(shù)、延長了試驗時間，但因為靶子多了增加了射中一個的成功率。不過去年錯過PFS終點后業(yè)界對這個試驗期望值驟跌，今天主要IO企業(yè)市值的小幅波動和去年公布PFS數(shù)據(jù)那天200億美元市值換手形成鮮明對比，說明業(yè)界對此結(jié)果早有預(yù)測。
自從PD-1藥物在末線肺癌顯示療效后，所有主要競爭者都知道四期肺癌一線是最主要市場。進(jìn)入這個人群有多種方式，但是PD-1藥物競爭十分激烈、每個企業(yè)基本只有一次試錯機會。這如同古時候武狀元考試，看真功夫。后來的數(shù)據(jù)表明PD-1藥物作為單方只在PD-L1高表達(dá)患者有效，組合療法的伙伴是原來不被看好的化療，這兩個重要發(fā)現(xiàn)都是來自默沙東高水平的執(zhí)行。雖然KN042說K藥在所有PD-L1>1%患者都有效，但這是因為PD-L1>50%患者應(yīng)答太好了、被PD-L1低表達(dá)患者稀釋后依然有效。而當(dāng)年被一致看好的IO/IO組合幾乎全軍覆沒，不僅CTLA4、后來的IDO也在三期臨床完敗。新機理IO組合最近也陸續(xù)公布一些早期數(shù)據(jù)，但現(xiàn)在尚未出現(xiàn)一個明顯的PD-1理想伴侶。
IO藥物先驅(qū)、最先在美國上市CTLA4抗體Yervoy和日本上市PD-1藥物Opdivo的施貴寶在二線all-comer顯示療效后在一線單方選擇了PD-L1>5%人群，結(jié)果CM026失敗、當(dāng)天400億美元市值換手。復(fù)方也與AZN相同選擇了CTLA4抗體（Yervoy）、但只在使用試驗開始后引入的分組方法（TMB）后才顯示PFS優(yōu)勢。羅氏復(fù)方選擇了自己獨家擁有的貝伐單抗，也顯示了復(fù)方療效、但作為標(biāo)準(zhǔn)療法貝伐單抗不如化療適用人群大。今天Mystic的失敗更加確立了默沙東在這個PD-1藥物市場的霸主地位。輝瑞、再生元的PD-1藥物幾乎沒有機會到肺癌市場來分杯羹。
AZN是一家具有光榮歷史的研發(fā)型企業(yè)，曾經(jīng)上市了第一個質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑和第一個EGFR抑制劑吉非替尼，但是最近20年AZN表現(xiàn)不盡人意。雖然所有企業(yè)都做me-too藥物但AZN可能是從me-too藥物獲益的企業(yè)之一，耐信和可定在療效類似的同類仿制藥大量進(jìn)入市場后仍然高價賣到專利結(jié)束。這利潤雖然來的容易但可能在一定程度上降低了AZN研發(fā)的訓(xùn)練水平，除了PARP抑制劑Olaparib外AZN最近沒有重要的首創(chuàng)藥物上市。Brilinta和Tagrisso雖然商業(yè)上比較成功但技術(shù)上只是對確證靶點的二次開發(fā)。Imfinzi是第五個上市的PD-1藥物，如果沒有三期肺癌的神來之筆外這個產(chǎn)品幾乎沒有什么市場競爭力。AZN作為老牌制藥企業(yè)要生存還得到首創(chuàng)藥物的大風(fēng)大浪中去闖蕩，耐信的成功不會再有了、Mystic的失敗可能與領(lǐng)先PD-1藥物快速進(jìn)入各國市場挽救了部分化療組病人有關(guān)。高強度訓(xùn)練雖然痛苦但是保證比賽水平的最可靠手段，默沙東在一線肺癌競爭中全速奔跑仍彈無虛發(fā)對制藥業(yè)界是個啟示。
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