Concert Pharma是一家臨床階段的生物制藥公司，主要研發(fā)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、遺傳性疾病、炎性疾病和癌癥的小分子藥物。近日，該公司公布了實(shí)驗(yàn)性氘化藥物CTP-543治療中度至重度斑禿患者IIa期臨床研究首批2個(gè)隊(duì)列的中期頂線數(shù)據(jù)。
該研究是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、序貫劑量研究，在中度至重度斑禿成人患者中開(kāi)展，旨在評(píng)估CTP-543相對(duì)于安慰劑的療效和安全性。該研究中，患者入組標(biāo)準(zhǔn)為采用脫發(fā)嚴(yán)重度工具（SALT）評(píng)價(jià)脫發(fā)至少50%，所有患者的平均SALT評(píng)分約為88分。研究中，患者隨機(jī)接受3種劑量之一的CTP-543（4mg，8mg，12mg）或安慰劑治療，每日2次。主要結(jié)果測(cè)量將在治療24周后采用SALT評(píng)價(jià)。
數(shù)據(jù)顯示，在治療第24周，與安慰劑組相比，8mg CTP-543隊(duì)列有47%的患者SALT總評(píng)分相對(duì)基線降低≥50%，達(dá)到了研究的主要療效終點(diǎn)（p＜0.001）。值得一提的是，8mg隊(duì)列相對(duì)于安慰劑組觀察到的顯著性差異（p＜0.05）在第12周開(kāi)始出現(xiàn)，并且在第24周時(shí)毛發(fā)的再生似乎并沒(méi)有停滯。4mg隊(duì)列有21%的患者SALT總評(píng)分相對(duì)基線降低≥50%，但與安慰劑組的差異沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。初步分析還發(fā)現(xiàn)，8mg與4mg隊(duì)列觀察到的治療反應(yīng)差異存在顯著性（p＜0.05）。
目前，12mg隊(duì)列治療正在進(jìn)行中。完整的IIa期臨床研究結(jié)果，預(yù)計(jì)將在2019年第三季度獲得。研究中，CTP-543的一般耐受性良好。安全性方面，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛、上呼吸道感染、咳嗽、痤瘡、惡心，沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。
CTP-543治療斑禿效果（圖片來(lái)源：Concert公司）
Concert公司首席開(kāi)發(fā)官James Cassella博士表示，“我們對(duì)CTP-543治療中重度斑禿患者的初步療效和耐受性數(shù)據(jù)非常滿意。我們認(rèn)為，CTP-543迄今為止的有效性和耐受性程度支持了該藥的進(jìn)一步臨床開(kāi)發(fā)。我們期待著完成該項(xiàng)IIa期研究的12mg隊(duì)列，將該項(xiàng)目推進(jìn)至III期臨床。”
CTP-543應(yīng)用Concert公司的氘（重氫）化學(xué)技術(shù)修飾ruxolitinib所發(fā)現(xiàn)，ruxolitinib是一種選擇性Janus激酶1和Janus激酶2（JAK1/JAK2）抑制劑，在美國(guó)市場(chǎng)已獲批以品牌名Jakafi銷售，用于治療某些血液疾病。ruxolitinib的氘化學(xué)修飾可以改變其人體藥代動(dòng)力學(xué)，從而增強(qiáng)其作為斑禿治療的用途。在美國(guó)，F(xiàn)DA已授予CTP-543治療斑禿的快速通道地位。
斑禿是一種自身免疫性疾病，導(dǎo)致部分或全部的頭皮或身體上的毛發(fā)脫落，該病影響美國(guó)多達(dá)65萬(wàn)人。頭皮是最常見(jiàn)的受影響區(qū)域，但任何生長(zhǎng)毛發(fā)的區(qū)域都可能單獨(dú)或與頭皮一起受到影響。斑禿可在任何年齡段發(fā)生，對(duì)女性和男性均有影響，并可伴有嚴(yán)重的心理影響，包括焦慮和抑郁。目前，還沒(méi)有獲得FDA批準(zhǔn)治療斑禿的藥物。
梯瓦：氘化領(lǐng)域的開(kāi)路先鋒
氘（D）在自然界非常豐富，可形成穩(wěn)定的分子鍵。在成人體內(nèi)平均含有約2g氘。雖然氘的大小和形狀與氫（H）基本相當(dāng)，但D與H的不同之處在于它含有一個(gè)額外的中子。其結(jié)果是，氘與碳形成的化學(xué)鍵比氫與碳形成的化學(xué)鍵更穩(wěn)定。通常，D-C鍵比H-C鍵穩(wěn)定性高6-9倍。這對(duì)藥物開(kāi)發(fā)有重要影響，因?yàn)樗幬锎x常常涉及H-C鍵的斷裂。
傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)方法涉及長(zhǎng)時(shí)間過(guò)程和高失敗率，而氘化學(xué)方法通常從已批準(zhǔn)的藥物出發(fā)，開(kāi)發(fā)效率更高且成本更低。氘化可增強(qiáng)藥物的某些性能：由于氘與碳形成更穩(wěn)定的鍵，氘取代在某些情況下可改變藥物代謝，包括通過(guò)改善代謝穩(wěn)定性、減少有毒代謝物的形成、增加所需活性代謝物的形成，或這些效應(yīng)的組合。與相應(yīng)的非氘化類似物相比，氘化化合物在體內(nèi)的半衰期延長(zhǎng)，全身暴露增加，這些性質(zhì)可能導(dǎo)致治療益處，例如提高安全性、有效性、耐受性和便利性。
氘化化合物通常可預(yù)期保留類似于其氫化類似物的生化效力和選擇性。氘取代對(duì)代謝性質(zhì)的影響高度依賴于氘取代氫的特定分子位置。不過(guò)，氘取代的代謝作用（如果有的話）是不可預(yù)測(cè)的，即使在具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物中。
值得一提的，2017年8月底，來(lái)自梯瓦的一款藥物Austedo（deutetrabenazine）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為首個(gè)可同時(shí)治療與亨廷頓病（HD）相關(guān)的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和舞蹈癥的藥物。該藥物也是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)氘代藥物，這是一種靶向囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2（VMAT2）的小分子口服抑制劑，VMAT2負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)大腦中的多巴胺、5-羥色胺、腎上腺素、去甲腎上腺素等化學(xué)物質(zhì)的水平。deutetrabenazine是已上市亨廷頓藥物四笨喹嗪的氘代藥物。氘代以后，藥代動(dòng)力學(xué)特征得到改善，半衰期明顯延長(zhǎng)，從而可以使用更低的治療劑量。
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