美國當(dāng)?shù)貢r間2018年10月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)輝瑞抗癌新藥talazoparib（TALZENNA，Pfizer Inc.），一種聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑，用于有害或疑似有害生殖系BRCA突變（gBRCAm），HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者，推薦劑量為1毫克，每日口服一次。Talazoparib成為FDA批準(zhǔn)的第四款PARP抑制劑。2018年6月8日，talazoparib獲得優(yōu)先審批資格，從提交IND到獲批上市歷時不到70天。
本次批準(zhǔn)是基于EMBRACA的一項開放標(biāo)簽試驗。隨機選擇431名患者（2：1）患有g(shù)BRCAm HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，接受talazoparib（1 mg）或醫(yī)生選擇的化療方案（卡培他濱，艾日布林，吉西他濱，或長春瑞濱）。要求所有患者都具有已知的有害或疑似有害gBRCA突變，并且必須接受不超過3種針對局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的細(xì)胞**化療方案。在新輔助治療，輔助治療和/或轉(zhuǎn)移治療中，患者需要接受蒽環(huán)類和/或紫杉烷治療（除非是禁忌）。試驗根據(jù)實體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1，采用盲態(tài)獨立中心評價方法，對無進(jìn)展生存期（PFS）等主要療效結(jié)果進(jìn)行評估。結(jié)果表明，talazoparib和化療組的中位PFS分別為8.6和5.6個月（HR 0.54; 95％CI：0.41,0.71; p <0.0001），無進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長，talazoparib可將疾病進(jìn)展風(fēng)險降低了46%。另外，talazoparib組的客觀緩解率為62.6%，是化療組（27.2%）的兩倍以上（p<0.0001）。
處方信息包括骨髓增生異常綜合征/急性髓性白血病，骨髓抑制和胚胎-胎兒**的警告和預(yù)防措施。同時，任何等級的最常見（≥20％）不良反應(yīng)是疲勞，貧血，惡心，中性粒細(xì)胞減少，頭痛，血小板減少，嘔吐，脫發(fā)，腹瀉，食欲減退。
FDA還批準(zhǔn)了BRACAnalysis CDx檢測（Myriad Genetic Laboratories，Inc.），以鑒定患有有毒或疑似有害gBRCAm的乳腺癌患者使用talazoparib。 BRACAnalysis CDx檢測的有效性基于EMBRACA試驗人群，其中使用BRACAnalysis CDx進(jìn)行前瞻性或回顧性檢測確認(rèn)有害或疑似有害gBRCAm狀態(tài)。
在這之前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)3個PARP抑制劑藥物上市，分別為阿斯利康公司的Olaparib、Clovis公司的Rubraca、TESARO和默沙東公司的Zejula。
Lynparza （Olaparib）
2014年12月19日， FDA批準(zhǔn)阿斯利康公司的Lynparza上市，用于鉑敏感復(fù)發(fā)性BRCA突變卵巢癌成人患者的維持治療，該藥也成為用于BRCA突變鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的首個PARP抑制劑。同年6月，歐盟委員會（EC）已批準(zhǔn)Lynparza作為一種單藥療法，用于卵巢癌成人患者的維持治療。也是唯一在中國批準(zhǔn)的PARP抑制劑。
Lynparza是一種首創(chuàng)口服聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑，其具有治療DNA修復(fù)缺陷型多種腫瘤的潛力，尤其用于乳腺癌和卵巢癌的治療，阿斯利康正開展多個III期研究，用于BRCA突變引起的卵巢癌、胃癌、乳腺癌治療。臨床研究已經(jīng)證實，Lynparza可顯著延長攜帶生殖系BRCA突變（gBRCA）、復(fù)發(fā)且對鉑類藥物的化療無反應(yīng)的卵巢癌病人的無進(jìn)展生存期（PFS）。
Rubraca （Rucaparib）
2016年12月19日， FDA批準(zhǔn)Clovis公司的Rubraca上市，用于經(jīng)過兩線或兩線以上化療的和BRCA基因突變相關(guān)的晚期卵巢癌，該藥是繼2014年阿斯利康Lynparza后第二個在美國上市的PARP抑制劑。
Rubraca的安全性和療效是通過兩項單臂臨床試驗涉及106例有BRCA突變的晚期卵巢癌（曾使用兩種或多種化療方案治療）患者得出的，在該試驗中，54%患者實現(xiàn)持續(xù)中位時間9.2個月的腫瘤完全或部分收縮。
FDA曾授予Rubraca優(yōu)先審評和突破性藥物治療的資格認(rèn)定，同時還獲得了孤兒藥物的認(rèn)定。該藥的機會亮點是單藥用于乳腺癌單藥。
Zejula（Niraparib）
2017年03月27日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)TESARO及默沙東公司共同研發(fā)的Zejula上市，用于復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌女性患者的維持治療。
Zejula曾獲得FDA加速審批、優(yōu)先審批、突破性藥物多重身份，是第三個上市的PARP抑制劑，同時是美國FDA批準(zhǔn)的首個無需BRCA突變或其他生物標(biāo)志物檢測就可用于治療的PARP抑制劑，其沒有BRCA變異限制，適用人群更為廣泛。
聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）是一種DNA修復(fù)酶，是DNA修復(fù)和保持染色體完整性的關(guān)鍵酶。DNA損傷斷裂時會激活PARP，它作為DNA損傷的一種分子感受器，具有識別、結(jié)合到DNA斷裂位置的功能，進(jìn)而激活、催化受體蛋白的聚ADP核糖基化作用，參與DNA的修復(fù)過程。
BRCA1和BRCA2是產(chǎn)生參與DNA修復(fù)的蛋白質(zhì)的人類基因。當(dāng)其中任一基因發(fā)生突變時，DNA修復(fù)就可能無法正常進(jìn)行，會導(dǎo)致某些類型癌癥（如乳腺癌）的發(fā)生。攜帶BRCA1或BRCA2種系基因突變的癌癥患者體內(nèi)的腫瘤攜帶著特定的DNA修復(fù)缺陷，這樣就對同樣能阻礙DNA修復(fù)的PARP抑制劑尤其敏感。
BRCA突變可以是遺傳性（生殖細(xì)胞）或自發(fā)性（體細(xì)胞）。BRCA1和BRCA2突變約占遺傳性乳腺癌約25％-30％，和所有乳腺癌5％-10％。據(jù)估計，約72％的具有遺傳性BRCA1突變的人，和約69％的具有BRCA2突變的人，會在80歲前患上乳腺癌。流行病學(xué)研究表明，gBRCAm乳腺癌患者的平均年齡為40-45歲，比整體乳腺癌人群的患病年齡短了20年。這些年輕的患者急需有效療法來緩解疾病，延長生命。同時PARP抑制劑在胃癌、胰 腺 癌、前列腺癌和卵巢癌等其它攜帶著特定DNA修復(fù)缺陷的腫瘤潛在市場更大。除了獲批產(chǎn)品外，百濟(jì)神州、Oncology、艾伯維、恒瑞、梯瓦、上海藥物所、英派、青峰、人福等國內(nèi)外公司都有相關(guān)產(chǎn)品布局，PARP抑制劑已成為抗癌領(lǐng)域的一個熱門領(lǐng)域。
信息來源：FDA官網(wǎng)，藥明康德，藥渡網(wǎng)
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