2017年，全球罕見病藥物市場總額達703億美元。VC投入到罕見病領(lǐng)域的資金額也逐年上升。

       罕見病雖小，卻是一門大生意?！段也皇撬幧瘛匪幬镌透窳行l(wèi)，最初就是以“孤兒藥”獲批，最后成為年銷售峰值逼近50億美元的超級“重磅炸 彈”。

       在美國，孤兒藥是“重磅炸 彈”的搖籃，有的甚至是藥企巨頭的支柱。但是在國內(nèi)市場，還沒有這樣的例子。不過，隨著扶持政策的不斷出臺，已經(jīng)有越來越多藥企發(fā)現(xiàn)，其實這塊市場非常巨大。

       在孤兒藥這塊朝氣蓬勃的市場上，國內(nèi)外企業(yè)都在進行著怎樣的布局和競賽？

       對此，動脈網(wǎng)進行了跟蹤，試圖揭秘其掘金路線圖。

       政策到位，給孤兒藥帶來更大空間

       WHO把罕見病定義為患病人數(shù)占人口比例的0.65%~1%之間的疾病。美國則是將每年患病人數(shù)少于20萬人（或發(fā)病人口比例<1/5000）的疾病定義為罕見病。無論按照哪種計算方式，以我國的人口基數(shù)為底，罕見病群體都并不是少數(shù)派。

       但是罕見病群體就像“房間里的大象”，目前通過FDA批準上市的孤兒藥有621種，而CFDA批準進入中國的孤兒藥僅282個，且價格昂貴。在這些冰冷的數(shù)字背后是血淋淋的事實。

       在2018中第七屆罕見病高峰論壇現(xiàn)場，北京蝴蝶結(jié)結(jié)節(jié)性硬化癥罕見病關(guān)愛中心主任劉金柱就說到，曾經(jīng)在結(jié)節(jié)性硬化癥無藥可用的時候，他們試圖從國外帶藥，然而過程中就有三個孩子因為沒有得到及時治療而喪失生命。

       “時滯”對于罕見病患者還算一種幸運，因為大部分罕見病患者還處于“無藥可醫(yī)”的狀態(tài)。目前全球已知7000多種罕見病，僅5%有有效藥物。在國內(nèi)，僅有1%有有效藥物。

       雖然罕見病人群較小，但是罕見病用藥市場規(guī)模卻不小。2017年，全球罕見病藥物市場總額達703億美元，年增長率11%，遠高于處方藥增長率5.3%。到2024年，孤兒藥銷售額會達到2620億美元，占全球處方藥的1/5。

       藥企愿意做罕見病這個看似虧本的生意，一開始也不是處于慈悲，而是多方政策的推動。在國外，“孤兒藥”擁有極大的政策優(yōu)勢。早在1983年，美國就簽署了孤兒藥法案，“孤兒藥”擁有50%的稅收優(yōu)惠以及豁免使用費，以此來補貼藥企在臨床試驗和開發(fā)中的投入。此外，一種“孤兒藥”被獲批之后，擁有長達7年的市場獨占權(quán)。最重要的是，在罕見病的支付方上，有商保支付罕見病藥物的高額價格，也就是每人每年30萬-45萬美元。

       直到今天，美國關(guān)于孤兒藥的政策紅利還在釋放。在FDA新藥審批越來越嚴格情況下，F(xiàn)DA為孤兒藥上市審批給予了更多空間。根據(jù)FDA的統(tǒng)計，2017共有77個罕見病藥物獲批上市，上市成功率達。

       憑借高定價，用藥人群相對較少的罕見病藥物中也有“重磅炸 彈”級藥物。根據(jù)Drugs to Watch 2018的統(tǒng)計，羅氏最近被FDA批準上市、用于治療A型血友病的Hemlibra？ 在2019年將可達到重磅級別，預計年銷售額14.57億美元。

       全球的跨國藥企業(yè)開始更多地布局罕見病藥物，藥企在罕見病藥物開發(fā)上的重視不低于對腫瘤、免疫藥物的關(guān)注。日本武田制藥就收購了罕見病巨頭夏爾擴充罕見病藥物管線。

       國內(nèi)外“孤兒藥”政策對比

       按照國外的發(fā)展模式，政策的激勵是罕見病用藥市場發(fā)展的助推器。在國內(nèi)，雖然政策一度處于缺位狀態(tài)，但現(xiàn)在陸續(xù)出臺落實。

       從表中可以看出政策已經(jīng)開始補位，相信在未來會有更多的落實細則以及持續(xù)的政策跟進。因為對比國外為罕見病治療創(chuàng)造的環(huán)境，國內(nèi)還有巨大的空白。其中最重要的問題就是，國外罕見病藥物的高價可以由商保托底報銷，但是在國內(nèi)，醫(yī)保能在罕見病支付中承擔多大的比例，還是個未知數(shù)。

       本土藥企已經(jīng)開始瞄準生態(tài)級布局

       國內(nèi)外政策環(huán)境的差別只是門檻，但是國內(nèi)外企業(yè)的研發(fā)能力區(qū)別才是真正的壁壘。目前在國內(nèi)進入優(yōu)先審批通道的39種藥物中，有20個來自本土藥企和研究機構(gòu)，其它主要是拜耳、羅氏等外國公司。

       本土藥企或許可以憑借創(chuàng)新藥優(yōu)勢超越跨國藥企，無論是利用創(chuàng)新藥一枝獨秀為罕見病帶來春天，還是集聚多方優(yōu)勢力量，用精準治療推動罕見病治療。

       本土藥企在罕見病用藥上實現(xiàn)跨越式發(fā)展首先是整體實力的提升。眾所周知，近年來眾多醫(yī)藥人才開始創(chuàng)新藥創(chuàng)業(yè)，有的擁有跨國藥企任職經(jīng)驗以及核心技術(shù)，技術(shù)海龜人才中大約1/4—1/3都是來自醫(yī)藥類人才。2008年中國藥監(jiān)局在審評的1.1類新藥也就10個左右，而如今在審1.1類新藥超過50個。而這些歸國的海龜沒有把布局僅僅放在仿制藥，罕見病管線得到了他們的重視。

       曾任職于輝瑞的趙奕寧博士創(chuàng)立的奕安濟世生物醫(yī)藥在研管線中，涵蓋腫瘤、遺傳罕見病和代謝疾病，特別是針對罕見疾病血友病、小胖威利綜合征等罕見病的藥物也在研發(fā)中。奕安濟世生物醫(yī)藥的優(yōu)勢不僅在于在罕見病上“豐富”的研發(fā)管線，趙奕寧博士旗下還有奕真生物和奕景生物。奕真生物在基因檢測上的大量數(shù)據(jù)，可以幫助針對性地研發(fā)創(chuàng)新生物藥。

       北?？党梢彩菄鴥?nèi)關(guān)注罕見病藥物研發(fā)的本土創(chuàng)新藥企業(yè)。創(chuàng)始人薛群曾是賽諾菲健贊第一任中國區(qū)總經(jīng)理。健贊主要負責賽諾菲的發(fā)達市場罕見病、腫瘤和免疫特藥業(yè)務。目前北?？党傻陌l(fā)展規(guī)劃就是由腫瘤藥過渡到“腫瘤藥＋罕見病藥”平臺。

       2017年，北海康成正式對外宣布成立專注罕見病藥物開發(fā)的平臺，該平臺將會重點引入一系列國外已上市或處于后期臨床階段的罕見病藥物，形成集成效應，給支付方提供更具有經(jīng)濟價值的方案，對國內(nèi)罕見病市場產(chǎn)生促進和推動作用。

       國內(nèi)創(chuàng)新藥企都很看好孤兒藥布局，從上海眾強藥業(yè)的管線布局中，分為前列腺素、孤兒藥系列和抗丙肝系列。眾強藥業(yè)的創(chuàng)始團隊主要來自羅氏，創(chuàng)始人任毅博士此前是羅氏中國研發(fā)中心高級總監(jiān)。

       除了海歸派，本土藥企巨頭也在罕見病領(lǐng)域有布局，復星醫(yī)藥首席科學顧問許田就曾表示，復星醫(yī)藥成立的科技創(chuàng)新孵化平臺，目前就在重點投入腫瘤的測試和精準醫(yī)療、AI應用以及罕見病研究上。

       本土藥企還可以利用的一大資源就是國內(nèi)專業(yè)化的罕見病組織。在第七屆中國罕見病高峰論壇上，來自患者組織“淋巴瘤之家”、“多發(fā)性硬化之家”創(chuàng)始人顧洪飛久分享了一個案例：“PD-1的臨床實驗，最近非?；馃岬?。國內(nèi)很多都做肺癌的臨床適應癥，肺癌群體很大，企業(yè)要投入非常大的成本才可以完成臨床的研究。有些罕見的腫瘤像淋巴瘤發(fā)病率低，如果企業(yè)選擇這種，往往可以彎道超車的，也是臨床方面迫切需要的。最后我們幫助企業(yè)做了40例的入組，花了大概不到6個月的時間實驗結(jié)束了，他們第一時間上市申請，把國外的藥企嚇壞了，一下子趕上三期臨床的速度。”

       當然，本土藥企在仿制藥上的努力也能讓更多的罕見病患者用上藥。例如在新審批的藥物就有億邦動力的美法侖藥物。

       罕見病的未來或許不在于藥而在于診斷

       90%的罕見病都是遺傳性疾病，80%的患者是兒童。在我國還只有1%的罕見病有有效治療方法。也就是說有的罕見病患者一出生就被判了死刑。隨著二胎政策的開放和健康需求的提升，如何消除罕見病這一致命威脅也會成為剛需。而基因檢測無論是在科研級的新藥研發(fā)和確診疾病，還是在臨床級應用在生殖健康和遺傳病篩查應用，都對推動罕見病治療具有重要作用。

       有些罕見病世界上可能只有幾個病人，而基因檢測消除他們無名的狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)和診斷更多的疾病。

       華大基因生育線研發(fā)技術(shù)總監(jiān)孫雋在第七屆罕見病高峰論壇上就指出：“2016年全國嬰兒活產(chǎn)數(shù)是1846萬，2016年出生缺陷兒103萬，比例是5.6%，單基因病綜合發(fā)病率1%，缺乏有效藥物治療。實際上出生缺陷我們知道受遺傳因素和環(huán)境因素兩者共同的作用，在遺傳因素上包括結(jié)構(gòu)的畸形，包括出生缺陷，包括染色體病，包括單心遺傳病，多心遺傳病，還有多因子導致的遺傳性疾病。”

       對染色體病，基因檢測的方法可以比較多地實現(xiàn)無創(chuàng)產(chǎn)前檢測。染色體的結(jié)構(gòu)異常主要是染色體微缺失微重復，大約是200余種，其中明確的有關(guān)聯(lián)的，華大基因可檢測的是100種左右。

       多基因疾病，因為因果關(guān)系未明，目前沒有一個特別合適的做檢測的方式。單基因遺傳病是表型和畸形關(guān)聯(lián)非常明確，可以達到非常好的防控效果。

       針對罕見病的基因檢測也有多家公司在布局，例如華大基因，貝瑞基因、明碼生物等公司。

       罕見病 80%是遺傳性疾病。在遺傳性疾病領(lǐng)域，基因治療應用前景廣闊，我國基因治療科研水平處于世界領(lǐng)先水平，是繼細胞治療領(lǐng)域外又一個有望彎道超車的細分領(lǐng)域，預計基因治療臨床研究活動將空前活躍。目前也有一大批為罕見病基因檢測提供解決方案的創(chuàng)業(yè)公司。

       基因檢測真正應用到罕見病中，需要跨越的壁壘依然很多。目前除無創(chuàng)產(chǎn)前篩查基因檢測已基本進入成熟階段外，其余臨床級基因檢測產(chǎn)品，如腫瘤診斷與治療、遺傳病診斷等還正在試點中，需要更完善的行業(yè)標準的建立。大量專業(yè)性的數(shù)據(jù)解讀和分析也需要專業(yè)性人才，在國內(nèi)市場缺口依然較大。需要建立培養(yǎng)和教育路徑及體系。

       藥明明碼高級副總裁及中國區(qū)總經(jīng)理袁健中向動脈網(wǎng)表示：“現(xiàn)在國內(nèi)外基因檢測的技術(shù)是相差無幾的，但是目前產(chǎn)品沒有標準化，解讀還沒有達到一致性，人才也需要進一步培養(yǎng)。”

       華大基因?qū)O雋也指出：“大家知道測序的成本越來越低，我們會產(chǎn)生一個我認為是一個需要控制的現(xiàn)象。大家認為測的越大越多越好，這個是需要臨床和檢測機構(gòu)共同思索的問題。檢測出來很簡單，后續(xù)如何咨詢，如何運用，讓受檢人真正的受益是要思索的問題。”

       在第七屆中國罕見病高峰論壇上，北京大學第一醫(yī)院教授、國家衛(wèi)健委罕見病診療與保障專家委員會副主任委員丁潔教授說到：“雖然我們在罕見病治療上還有很多空白，監(jiān)管和支付政策需要跟進的也有很多，但是現(xiàn)在隨著罕見病目錄的出臺，可以說我們已經(jīng)開始邁步了。”

       除了藥企重視罕見病藥物研發(fā)外，罕見病患者組織越來越強大，發(fā)揮自己的力量參與到新藥研發(fā)和審批中，這都是對這塊市場的利好，也是對罕見病患者的利好。