對于膠質(zhì)母細胞瘤而言，免疫療法面臨著一個特殊挑戰(zhàn)——血腦屏障會阻攔T細胞進入大腦，以免發(fā)生可能危及生命的腦部炎癥。這一“保護措施”在正常情況下是有益的，但是它會阻止T細胞到達膠質(zhì)母細胞瘤處，從而讓免疫療法無“用武之地”。
9月5日，《Nature》期刊最新發(fā)表了一篇題為“A homing system targets therapeutic T cells to brain cancer”的文章，揭示了由貝勒醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的一個多機構(gòu)國際研究團隊完成的一項最新解決策略：改造T細胞，使其能夠通過血腦屏障，并浸潤腦部腫瘤組織，最終有效對抗癌細胞。
貝勒醫(yī)學(xué)院細胞與基因治療中心兒科副教授Nabil Ahmed表示：“T細胞免疫療法是一個新興領(lǐng)域，已經(jīng)在癌癥以及其他疾病領(lǐng)域展現(xiàn)出很大的潛力。然而，治療性T細胞對靶點的有效定位仍然是一個主要的限制因素，特別是腦瘤。”
01
找到腦瘤的“免疫逃逸”機制
腦炎的發(fā)生源于本該排除在腦外的T細胞通過了血腦屏障的阻攔。這一過程是一個復(fù)雜而協(xié)同的遷移過程，需要在血液中循環(huán)的活躍T細胞附著于血管內(nèi)皮細胞上。這一附著依賴于T細胞表面的配體分子和內(nèi)皮細胞上的ALCAM、ICAM-1和VCAM-1等細胞黏附分子的結(jié)合。
這些細胞黏附分子在腦組織中的表達高于正常水平。ALCAM與T細胞配體CD6的結(jié)合會阻斷T細胞通過血管的進程，允許ICAM-1和VCAM-1隨后結(jié)合。一旦T細胞通過與細胞黏附分子結(jié)合達到“臨界閾值”，T細胞就能夠在內(nèi)皮細胞之間遷移，從而離開血管進入大腦。
然而，在膠質(zhì)母細胞瘤中，腦血管系統(tǒng)會發(fā)生改變——過度表達ALCAM，ICAM-1和VCAM-17表達很少或者不表達。這一“逃逸”改變可能是為了幫助腫瘤逃避T細胞的識別和抓捕。
科學(xué)家們推測，如果我們能夠增加膠質(zhì)母細胞瘤患者的T細胞和內(nèi)皮細胞之間的粘附，類似于腦炎進程，那么就有可能讓T細胞進入大腦。
02
讓T細胞“歸巢”，進入大腦
埃及兒童癌癥醫(yī)院的首席研究員Heba Samaha及其團隊推斷，通過改造T細胞，使其能夠更牢固地與ALCAM結(jié)合，從而增強T細胞在內(nèi)皮中的錨定作用，最終克服血腦屏障的“僵局”。
為了驗證猜想，研究團隊試圖改造T細胞，給予它們必要的“分子鑰匙”，以便克服腫瘤的逃逸機制，從而達到對抗腫瘤的效果。
他們對T細胞上的CD6配體進行改造——合成了“歸巢CD6”（homing-system CD6，HS–CD6），促使單個配體之間能夠相互作用，從而產(chǎn)生多分子蛋白。
研究人員使用逆轉(zhuǎn)錄病毒將合成的配體引入T細胞，他們發(fā)現(xiàn)，T細胞表面的HS–CD6會增強T細胞與表達ALCAM的內(nèi)皮細胞之間的黏附，從而促進遷移的發(fā)生。
具體而言，與ALCAM結(jié)合后，HS–CD6會激活T細胞上的SLP-76蛋白，后者會促使LFA-1蛋白移動到細胞表面，并與內(nèi)皮細胞上的少量ICAM-1分子結(jié)合，進一步增強T細胞與內(nèi)皮細胞之間的結(jié)合。這些分子變化會激活FAK（一種調(diào)控T細胞肌動蛋白網(wǎng)絡(luò)的蛋白），促使T細胞能夠擠進內(nèi)皮細胞之間，穿過血腦屏障。
“重新設(shè)計的CD6分子類似于一個‘歸巢系統(tǒng)’，它會增強內(nèi)皮上的T細胞與ALCAM結(jié)合，增強T細胞對與癌癥相關(guān)的血管中ICAM1水平降低的敏感性。因此，T細胞-癌癥內(nèi)皮細胞相互作用介導(dǎo)了循環(huán)T細胞的捕獲，使其能夠穿過內(nèi)皮，從而有效地浸潤腦瘤。” Nabil Ahmed解釋道。
03
安裝“小車”，精準靶向腦瘤
如何確保進入大腦的T細胞能夠靶向腫瘤組織？為此，研究人員給T細胞安裝了“小車”——嵌合抗原受體（CAR），負責(zé)引導(dǎo)T細胞對抗特定癌細胞。
首先，他們將這一抗原受體被設(shè)計成能夠與人類表皮生長因子受體2（HER2，膠質(zhì)母細胞瘤細胞產(chǎn)生的抗原）結(jié)合；隨后，他們以攜帶人膠質(zhì)母細胞瘤的小鼠問為模型，將改造的T細胞（攜帶HS–CD6+ CAR）注入小鼠大腦中，并監(jiān)測小鼠的生存情況。
結(jié)果讓人興奮：在所有接受治療的小鼠中，這一組合策略可以顯著減少腫瘤體積。同時表達HS–CD6和HER2特異性抗原受體的T細胞能夠浸潤膠質(zhì)母細胞瘤，最終多數(shù)小鼠的病情得到明顯緩解，且長期存活。
相反，缺乏歸巢系統(tǒng)的T細胞對腫瘤的定位效果很差，因此只能短暫地減慢腫瘤的生長。更重要的是，改造后的T細胞可以嚴格靶向腫瘤區(qū)域，因而并不會影響其他正常的大腦以及身體組織。
04
轉(zhuǎn)化臨床，依然有很多難關(guān)
下一步，研究團隊將試圖在臨床試驗中驗證這一“歸巢”系統(tǒng)，同時尋找下一代歸巢分子，用于靶向診斷或者治療其他疾病。他們強調(diào)，真正實現(xiàn)臨床，依然面臨很多調(diào)整：
首先，多種細胞類型都表達ALCAM，包括骨髓細胞，所以需要更多的研究評估這些非內(nèi)皮細胞的功能是否會受治療影響。
其次，如果T細胞在大腦內(nèi)會直接或者間接損害健康的腦組織，則可能會引發(fā)**問題。科學(xué)家們設(shè)想可以利用基因“關(guān)閉”開關(guān)來限制T細胞的活性和壽命，從而規(guī)避副作用。研究人員還需要確定HER2靶向的T細胞在體內(nèi)的持久性和活性，并驗證這一策略對于膠質(zhì)母細胞瘤之外的腦部腫瘤的可行性。
最后，將T細胞靶向腦部腫瘤只是啟動針對膠質(zhì)母細胞瘤的有效免疫反應(yīng)的第一步。進入腦瘤的T細胞還會面臨低氧、低PH以及免疫抑制分子造成的惡劣的腫瘤微環(huán)境。雖然動物試驗表明進入小鼠膠質(zhì)母細胞瘤的T細胞并沒有受到影響，但是這些小鼠并不能真正還原人類腦瘤的許多關(guān)鍵特征。
研究人員總結(jié)，一個成功的膠質(zhì)母細胞瘤免疫治療策略最終將是一種組合療法——允許足夠多的特異性T細胞進入腫瘤組織，并在腫瘤微環(huán)境中存活。
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