新聞事件
今天的《科學(xué)》雜志發(fā)表了一篇哈佛和斯坦福大學(xué)科學(xué)家有關(guān)未經(jīng)治療轉(zhuǎn)移腫瘤中驅(qū)動(dòng)基因變異情況的分析（DOI: 10.1126/science. aat7171）。作者從20位實(shí)體瘤患者（包括乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰 腺癌等）提取了115個(gè)樣品、包括76個(gè)未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移腫瘤樣品。結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤患者的轉(zhuǎn)移腫瘤組織中驅(qū)動(dòng)基因變異情況基本一致、同質(zhì)性很高。那些在不同腫瘤樣品變異不同的驅(qū)動(dòng)基因根據(jù)特征也很可能并無增長優(yōu)勢(shì)。作者根據(jù)腫瘤轉(zhuǎn)移和驅(qū)動(dòng)基因變異動(dòng)力學(xué)建立了一個(gè)數(shù)學(xué)模型解釋這些觀察。這些發(fā)現(xiàn)說明轉(zhuǎn)移腫瘤變異測(cè)定并不一定需要多位置取樣、一線治療也可能相對(duì)簡(jiǎn)單，當(dāng)然一線療法失敗、腫瘤進(jìn)展后可能是完全不同的情況。
藥源解析
腫瘤異質(zhì)性是治療的核心障礙之一，雖然精準(zhǔn)療法有些進(jìn)展但也增加了腫瘤診斷和治療的復(fù)雜性。細(xì)胞每次分裂都會(huì)產(chǎn)生一定變異，腫瘤細(xì)胞分裂更快所以變異更多，腫瘤基因組更不穩(wěn)定也加快變異。同一病人的不同腫瘤位點(diǎn)、甚至同一腫瘤位點(diǎn)不同腫瘤細(xì)胞的變異情況都可能非常不同。今年早期的一個(gè)工作發(fā)現(xiàn)一位腫瘤患者的一個(gè)克隆有40%變異在該患者腫瘤的其它克隆沒有發(fā)生，這令腫瘤的精準(zhǔn)治療非常困難。
但是多數(shù)這些變異發(fā)生在非驅(qū)動(dòng)基因、多數(shù)發(fā)生在驅(qū)動(dòng)基因的變異也沒有增長優(yōu)勢(shì)。根據(jù)Cancer Genome Atlas現(xiàn)有299種公認(rèn)腫瘤驅(qū)動(dòng)基因，今天這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)這些未經(jīng)治療轉(zhuǎn)移腫瘤組織中平均有4.5個(gè)變異驅(qū)動(dòng)基因。有些變異基因在所有樣品中都存在（稱作干線，trunk），有些變異基因只在部分樣品中發(fā)現(xiàn)（稱作支線，branch）。這個(gè)工作發(fā)現(xiàn)的干線變異基因有38%在腫瘤體細(xì)胞變異目錄（COSMIC）中至少出現(xiàn)一次，而只有16%的支線變異在此目錄中至少出現(xiàn)一次、與旁觀者變異類似。干線變異占COSMIC目錄中變異基因的0.32%，而支線變異只占0.0016%。這些都說明干線變異基因更經(jīng)常出現(xiàn)在不同腫瘤中、更可能有增長優(yōu)勢(shì)。另外干線變異基因多是高影響（high impact）變異也說明更可能有功能性后果。
作者建立了一個(gè)數(shù)學(xué)模型解釋這些發(fā)現(xiàn)，參數(shù)包括腫瘤細(xì)胞分裂/死亡速度、轉(zhuǎn)移速率、轉(zhuǎn)移后獲得新的功能性突變幾率。根據(jù)已有數(shù)據(jù)這個(gè)模型預(yù)測(cè)多數(shù)轉(zhuǎn)移腫瘤都是原發(fā)腫瘤原班人馬在新組織的復(fù)制，轉(zhuǎn)移腫瘤都是mini me。即使新的驅(qū)動(dòng)基因變異能夠增加增長優(yōu)勢(shì)從腫瘤的角度看也不值得等待這些變異的出現(xiàn)，如同三個(gè)人可以開始斗 地 主就不會(huì)傻等第四個(gè)人湊麻將局了。當(dāng)然也有特例如原發(fā)腫瘤的某個(gè)新變異克隆轉(zhuǎn)移速度超快、或原發(fā)腫瘤增長速度超慢等。除了這個(gè)數(shù)學(xué)模型其它因素也可解釋轉(zhuǎn)移腫瘤的同質(zhì)性，如新組織的TME對(duì)驅(qū)動(dòng)基因變異并不友好、原發(fā)腫瘤隨著資源緊張而增長減速、原發(fā)腫瘤變異基因已經(jīng)覆蓋主要腫瘤增長生物通路不需新變異幫忙等。
這個(gè)工作表明至少未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移腫瘤武功沒有想象中那么深不可測(cè)，雖然山頭很多但大哥都是一個(gè)。這令精準(zhǔn)治療的準(zhǔn)備相對(duì)簡(jiǎn)單、一次取樣即可，理論上治療也不需多種不同策略、因?yàn)橘\頭功夫都是一個(gè)師傅教的。但是應(yīng)答并非腫瘤治療的瓶頸，復(fù)發(fā)是更嚴(yán)重的問題?？梢韵胂蟮谝淮螄酥蟾鱾€(gè)山頭的土匪將異質(zhì)性大增，令后續(xù)治療復(fù)雜程度增加、病人康復(fù)可能下降。這些腫瘤也當(dāng)然有一些共同練門，如20%左右的晚期實(shí)體瘤要生存就得給PD-1交保護(hù)費(fèi)。發(fā)現(xiàn)這樣靶點(diǎn)是現(xiàn)在制藥業(yè)最重要的工作之一。
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