藥源解析
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是把基礎(chǔ)研究的成果轉(zhuǎn)化為新治療手段，主要是為一個新技術(shù)找到合適的應(yīng)用場景。比如EGFR抑制劑用于EGFR變異肺癌、HER2抑制劑用于HER2擴增乳腺癌。雖然這兩個靶點在很多腫瘤增生都有關(guān)鍵作用，但靶向它們藥物真正產(chǎn)生臨床價值的場景是很有限的、找到這些場景需要轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的支持。
解決未滿足醫(yī)療需求是新藥界的老生常談，但是未滿足醫(yī)療需求是在不斷變化的。新療法的出現(xiàn)、我們對疾病理解的加深都會重新定義一類疾病的未滿足醫(yī)療需求。因為新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈很長，所以真正的未滿足醫(yī)療需求不一定能及時反饋到研發(fā)的前端，正所謂去年一滴相思淚、至今未流到腮邊。即時了解未滿足醫(yī)療需求對于新藥立項是有很大幫助的。
拿現(xiàn)在最主要的腫瘤新藥研發(fā)舉例，雖然晚期腫瘤的末線治療永遠會是一個未滿足醫(yī)療需求，但這并不是全部。隨著我們對腫瘤臨床特征了解的加深和臨床經(jīng)驗的積累，介于早期局部腫瘤和多點轉(zhuǎn)移晚期腫瘤之間的一類所謂寡轉(zhuǎn)移腫瘤正在成為臨床醫(yī)生認同的一個新亞型或新疾病狀態(tài)。這類疾病的治療與早期晚期腫瘤都有差別，而現(xiàn)在的標準療法有較大提升空間。因為寡轉(zhuǎn)移腫瘤病理與早晚期都不同，所以需要獨立的理性藥物設(shè)計。
寡轉(zhuǎn)移是90年代芝加哥大學(xué)的兩位醫(yī)生最早提出，指的是只有少數(shù)轉(zhuǎn)移病灶的腫瘤。寡轉(zhuǎn)移可能是因為腫瘤惡性程度較低、只有能力轉(zhuǎn)移到少數(shù)組織，這類腫瘤一般比較容易治療。也可能這只是惡性腫瘤擴張的一個階段，只是還有些城池沒有被攻破。遺憾的是現(xiàn)在尚無可靠的生物學(xué)標記來區(qū)分這兩種情況，所以也增加了對癥下藥設(shè)計相應(yīng)治療藥物的難度。
寡轉(zhuǎn)移可以是診斷時就已經(jīng)發(fā)生，叫原發(fā)寡轉(zhuǎn)移。這類腫瘤經(jīng)藥物治療后可能又在少數(shù)其它位置復(fù)發(fā)（也叫寡復(fù)發(fā)），如果原發(fā)、復(fù)發(fā)都轉(zhuǎn)移點不多說明這可能相對良性的腫瘤。寡轉(zhuǎn)移也可能是晚期腫瘤經(jīng)系統(tǒng)治療后有幾處病灶無應(yīng)答（也叫寡耐受），這可能是有些病灶對療法本來就耐受、也可能藥物到不了這些病灶的TME。另外系統(tǒng)治療即使出現(xiàn)完全應(yīng)答但停藥后也可能會有少數(shù)病灶復(fù)發(fā)（另一類寡復(fù)發(fā)），或者系統(tǒng)藥物治療中就發(fā)生、叫寡進展。所以寡轉(zhuǎn)移腫瘤的產(chǎn)生是有多種背景的，因此可能也需要不同的治療策略。
一般認為局部療法如手術(shù)或放療在轉(zhuǎn)移腫瘤的治療中只是為了緩解癥狀、對生存影響很小，但越來越多的臨床試驗結(jié)果、包括RCT結(jié)果顯示對于寡轉(zhuǎn)移患者來說這個觀念需要改變。系統(tǒng)療法與局部療法聯(lián)用、甚至局部療法自己都可以顯著改善這類轉(zhuǎn)移患者的生存期。據(jù)統(tǒng)計2020年治愈轉(zhuǎn)移腫瘤最多的療法是手術(shù)、而不是系統(tǒng)藥物，當(dāng)然這些轉(zhuǎn)移腫瘤多是寡轉(zhuǎn)移患者。除了療效、晚期療法的**可能較大也是局部療法在這個相對早期人群勝出的原因。另有一個放療系列SABR-COMET局部療法試驗已經(jīng)在不同人群顯示生存優(yōu)勢，最新的一個叫做SABR-COMET10、即最多允許患者有10處轉(zhuǎn)移。
所以這是一個可成藥的未滿足醫(yī)療需求，因為成熟技術(shù)如手術(shù)或放療已經(jīng)完成了概念驗證。無論是原發(fā)還是系統(tǒng)療法后繼發(fā)寡轉(zhuǎn)移都可能有獨特的生物學(xué)特征，放療、手術(shù)雖然有效但顯然是可以繼續(xù)優(yōu)化的，比如可以誘發(fā)免疫反應(yīng)的局部療法如溶瘤病毒。這是一個臨床研究發(fā)現(xiàn)一個新亞型而需要逆向轉(zhuǎn)化為科研項目的例子，其它疾病領(lǐng)域類似的案例也同樣存在、比如腹部肥胖作為一類高風(fēng)險肥胖亞型。建立這種逆向轉(zhuǎn)化研發(fā)框架可能加速解決未滿足醫(yī)療需求的步伐。
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