PARP抑制劑是一種靶向聚ADP核糖聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase）的癌癥療法。它是第一種成功利用合成致死（Synthetic Lethality）概念獲得批準(zhǔn)在臨床使用的抗癌藥物。它的原理是：PARP是在BRCA蛋白之外，細(xì)胞中另一重要的DNA修復(fù)蛋白，前者主要修復(fù)DNA單鏈損傷，后者主要修復(fù)DNA雙鏈損傷。攜帶BRCA1或BRCA2種系基因突變（germline mutation）的癌癥患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞由于BRCA蛋白失活，DNA損傷修復(fù)變得非常依賴于PARP，倘若PARP活性進(jìn)一步受到抑制，這些細(xì)胞分裂時就會產(chǎn)生大量DNA損傷，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。PARP一直是腫瘤學(xué)研究的熱點(diǎn)，多種PARP抑制劑藥物也已經(jīng)獲批，例如阿斯利康（AstraZeneca）的Lynparza和Tesaro公司的Zejula已被批準(zhǔn)用于治療攜帶BRCA基因變異的乳腺癌，卵巢癌等癌癥。但是PARP抑制劑是否也能治療腦部疾病呢？
賓夕法尼亞大學(xué)的教授Nancy Bonini博士，與同事James Shorter博士一起領(lǐng)導(dǎo)了一項(xiàng)研究試圖回答這個問題。他們發(fā)現(xiàn)除了阻止腫瘤細(xì)胞修復(fù)其受損的DNA以外，PARP抑制劑還可以減少與肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），又稱為Lou Gehrig病相關(guān)的結(jié)構(gòu)的形成，以及某些形式的額顳退變（FTD）。他們的研究結(jié)果于近期發(fā)表在《Molecular Cell》雜志上。
TDP-43是異質(zhì)核內(nèi)核糖核蛋白（hnRNP）蛋白家族的成員，影響前mRNA剪接，轉(zhuǎn)錄，mRNA穩(wěn)定性和mRNA轉(zhuǎn)運(yùn)。在ALS和FTD中，過度磷酸化TDP-43蛋白分子在細(xì)胞質(zhì)中，可以和“應(yīng)激顆粒（stress granule）”的部分組分共位聚集在一起。但TDP-43病理性聚集成核的具體機(jī)理仍然未知。在該篇論文中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在果蠅中，下調(diào)一種名為tankyrase的PARP，減少TDP-43在細(xì)胞質(zhì)中的積累，并有效地減輕了神經(jīng)退行性。他們進(jìn)一步確定TDP-43通過嵌入其核定位序列內(nèi)的PAR結(jié)合序列區(qū)域，非共價結(jié)合PAR。體外實(shí)驗(yàn)證明，PAR結(jié)合促進(jìn)TDP-43的液相分離，并且在哺乳動物細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞試驗(yàn)中證明，該結(jié)合是TDP-43在應(yīng)激顆粒中積累所必需的前提條件。定位至應(yīng)激顆粒，最初保護(hù)TDP-43免于疾病相關(guān)的磷酸化，但在長期應(yīng)激時，應(yīng)激顆粒解離，留下了磷酸化TDP-43的聚集體。進(jìn)一步在培養(yǎng)的哺乳動物細(xì)胞中的試驗(yàn)證明PARP抑制劑，Tankyrase-1/2的小分子抑制，僅抑制細(xì)胞質(zhì)中病灶TDP-43過磷酸化聚集體的形成，而不影響應(yīng)激顆粒的裝配。Tankyrase抑制劑拮抗TDP-43相關(guān)的病理學(xué)進(jìn)展和神經(jīng)退行性，因此可能對ALS和FTD具有治療效用。
賓州大學(xué)副研究員，文章第一作者Leeanne McGurk博士在聲明中說：“這一途徑最令我興奮的是，小分子可以攻擊阻礙TDP-43的病理進(jìn)程的前景。”
賓州大學(xué)的研究人員認(rèn)為PARP抑制劑很容易在微調(diào)后用于腦部疾病。該團(tuán)隊(duì)的共同領(lǐng)導(dǎo)人Nancy Bonini博士說：“鑒于（對ALS和FTD）缺乏治療手段，我們對這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果感到興奮，這些實(shí)驗(yàn)有助于闡明疾病的分子機(jī)理，并可能導(dǎo)致新療法的發(fā)現(xiàn)。”
雖然目前還沒有人在神經(jīng)退行性疾病中測試PARP抑制劑，但這一類藥物正在引起人們對其乳腺癌、卵巢癌以外領(lǐng)域的潛在用途的興趣.
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