抗生素的生產(chǎn)過程中,最關(guān)鍵的是發(fā)酵過程,發(fā)酵過程時(shí)間比較長,目前采用人工采樣測量的方法來測量黏度,監(jiān)控發(fā)酵過程,尋找合適的過程終點(diǎn)并根據(jù)過程情況優(yōu)化工藝參數(shù)。在發(fā)酵釜上安裝在線黏度計(jì),可以實(shí)時(shí)監(jiān)控反應(yīng)過程,通過對數(shù)據(jù)的對比分析,找到和人工測量方法之間的關(guān)系,同時(shí)也發(fā)現(xiàn)人工測量的問題,幫助優(yōu)化工藝參數(shù),提高產(chǎn)品的質(zhì)量和產(chǎn)量。
一、 抗生素生產(chǎn)過程及黏度:
抗生素是在低濃度下就能選擇性地抑制某些生物生命活動(dòng)的微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物,及其化學(xué)半合成或全合成的衍生物??股貙Σ≡⑸锞哂幸种苹驓缱饔?,是防治感染性疾病的重要藥物??股夭粌H有抗菌作用,其作用還包括抗腫瘤、抗病毒、抑制免疫、殺蟲作用、除草作用等。
抗生素的生產(chǎn)根據(jù)其種類的不同有多種方式,如青霉素由微生物發(fā)酵法進(jìn)行生物合成,磺胺、喹諾酮類等,可用化學(xué)合成法生產(chǎn);還有半合成抗生素,是將生物合成法制得的抗生素用化學(xué)、生物或生化方法進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)改造而制成的各種衍生物。
抗生素以發(fā)酵法為最基礎(chǔ)和常用的生產(chǎn)方法,現(xiàn)代抗生素工業(yè)生產(chǎn)過程如下:菌種→孢子制各→種子制備→發(fā)酵→發(fā)酵液預(yù)處理→提取及精制→成品包裝,發(fā)酵過程的目的是使微生物大量分泌抗生素。在發(fā)酵期間每隔一定時(shí)間應(yīng)取樣進(jìn)行生化分析、鏡檢和無菌試驗(yàn)。分析或控制的參數(shù)有菌絲形態(tài)和濃度、殘?zhí)橇?、氨基氮、抗生素含量、溶解氧、pH、通氣量、攪拌轉(zhuǎn)速和液面控制等。對其中一些主要發(fā)酵參數(shù)可以用DCS或PLC進(jìn)行反饋控制。隨著工藝控制要求的不斷提高,其中有些項(xiàng)目可以通過在線測量和控制。
黏度測量就是目前開始使用的實(shí)驗(yàn)室和在線測量項(xiàng)目,黏度是表征物流(尤其是流體)內(nèi)部阻力大小的指標(biāo),而物料內(nèi)部的阻力,往往與液體內(nèi)物質(zhì)的含量、分子量或結(jié)構(gòu)有關(guān),由于測量方法簡單,在合成、濃縮等過程中被廣泛使用[1][2][3]。粘度做為發(fā)酵液的一個(gè)重要物理參數(shù),長期以來未被給予足夠的重視,有人經(jīng)過長期考察和統(tǒng)計(jì)分析,總結(jié)出粘度的變化規(guī)律,并運(yùn)用到生產(chǎn)中,特別是通過粘度的異常變化分析出部分低單位罐產(chǎn)生原因,有的放矢采取針對措施,取得了較好效果,特別是針對一臺(tái)長期低單位罐,通過采取措施控制粘度,實(shí)施前后、發(fā)酵單位提高了12%以上[4]。
黏度測量有很多不同的方法,按大類可分成流體法和運(yùn)動(dòng)法。流體法有:毛細(xì)管法、毛細(xì)管壓差法、流出杯法(涂4杯等)、斜坡法等;運(yùn)動(dòng)法有:落球法、落棒法、注塞法、旋轉(zhuǎn)法、振動(dòng)法等。所有黏度測量的方法,都有一定的局限性和適用范圍。流體法一般適合測低黏度、接近牛頓流體的物料,但每種管和杯都有一定的黏度適用范圍,不能在低于或高于適用范圍下使用。運(yùn)動(dòng)法適用范圍比較寬,是目前最常用的方法,實(shí)驗(yàn)室測量以旋轉(zhuǎn)法為主,在線測量以振動(dòng)法和旋轉(zhuǎn)法為主,落球法在一些行業(yè)還有應(yīng)用,應(yīng)該是越來越少[1][2][3]。
目前不少生產(chǎn)現(xiàn)場是用移液管倒置吸取50ml(或其它定量)發(fā)酵液,利用秒表讀取發(fā)酵液全部放出所需時(shí)間數(shù)(以秒計(jì))備注:本論文中粘度不是標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量單位的粘度,而是根據(jù)生產(chǎn)現(xiàn)場實(shí)際,采取的簡單方便的測量方法,該結(jié)果實(shí)際上是一個(gè)相對值[4]。下面的實(shí)驗(yàn)中,現(xiàn)場就是采取這種測量方法。
二、在線黏度測量技術(shù):
目前,在線黏度計(jì)的類型很多,根據(jù)測量原理不同,主要有以下幾種類型:
1、壓差式
壓差式在線黏度計(jì)是基于泊肅葉定律(Poiseuille定律),儀器的主體是一段細(xì)管,細(xì)管與定量泵連接,由定量泵控制流體以恒定的流量進(jìn)入細(xì)管,有壓力監(jiān)測器測量細(xì)管兩端的壓力差,根據(jù)泊肅葉公式計(jì)算流體的黏度。
這類在線黏度計(jì)目前一般使用在石化煉油行業(yè),用來測量成品油的黏度,測量范圍一般都不高,在幾百cP以下,但有些特殊的在線黏度計(jì)對細(xì)管進(jìn)行特殊設(shè)計(jì)后也可以用來測量高黏度的流體,但應(yīng)用相對較少。隨著測量要求的提高和變化,這種方法的應(yīng)用越來越少。
2、旋轉(zhuǎn)式
在線黏度測量中,旋轉(zhuǎn)法的應(yīng)用比其他方法普遍很多,在線旋轉(zhuǎn)黏度計(jì)的測量原理與實(shí)驗(yàn)室黏度計(jì)相同,根據(jù)轉(zhuǎn)子和傳感器的連接方式,可分為外旋式和內(nèi)旋式兩種,主要是利用轉(zhuǎn)子在流體中以恒定轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn),直接測量流體的黏性力大小,計(jì)算出黏度。
這類在線黏度計(jì)是從黏度的物理定義出發(fā),測量范圍可以很寬,測量時(shí)的剪切率可以精確計(jì)算,一般都不高,常用的在200s-1以下,適應(yīng)于各類流體,除了測量牛頓流體外,適合于非牛頓流體的測量。
3、振動(dòng)式
振動(dòng)式的在線黏度測量起步相對較晚,但發(fā)展較快。振動(dòng)法的傳感頭為一圓柱體,以恒定的振幅振動(dòng),當(dāng)它剪切流體時(shí),流體的黏度對傳感頭振動(dòng)振幅有影響,測量維持恒定振幅所輸入的功率及其變化,計(jì)算得到黏度。
這類在線黏度計(jì)的測量范圍也很寬,適合于不同的流體測量,測量時(shí)的剪切率不能精確計(jì)算,一般剪切率約在1000 s-1,高剪切的測量條件影響了儀器的適用范圍,需要儀器有超高的靈敏度,尤其是剪切變稀的假塑性非牛頓流體,因此實(shí)際使用中,需要根據(jù)流體的流變學(xué)特性模型進(jìn)行后續(xù)計(jì)算。本次實(shí)驗(yàn)就是選用SRV系列的超高靈敏度的在線黏度計(jì),分辨率可達(dá)到0.01cP。
4、注(活)塞式
這類在線黏度計(jì)是利用一個(gè)在流體中水平或垂直運(yùn)動(dòng)的活塞,測量活塞在固定位置內(nèi)的運(yùn)動(dòng)時(shí)間來計(jì)算出流體的黏度。
這類黏度計(jì)是斷續(xù)式的測量,并不是完全意義上的在線測量;同時(shí)由于是依靠活塞的運(yùn)動(dòng),因此流體自身的流動(dòng)將對測量產(chǎn)生一定的影響。
綜上所述,各類在線黏度計(jì)的測量原理不同,適用的流體和工藝條件也各不相同,需要根據(jù)測量流體的流變學(xué)特性和現(xiàn)場工藝條件進(jìn)行選擇,不能隨意確定,以免造成不必要的損失[5][6]。
三、抗生素生產(chǎn)過程在線黏度測量解決方案及實(shí)例:
目前,在針對生化反應(yīng)的在線黏度測量解決方案中,以震動(dòng)法相對較多,但是由于測量方法的不同,測量結(jié)果和實(shí)驗(yàn)室測量結(jié)果肯定是不同的,同時(shí),由于震動(dòng)法儀器有不同的技術(shù)待次,選用哪種代次的儀器,不能只看工藝條件中的溫度、壓力、黏度范圍、安裝要求等,而應(yīng)該先從物料的流變學(xué)特性來考慮選擇[7]。
1、測量方法的選擇:
壓差式的在線黏度計(jì),由于測量原理的要求,需要對流經(jīng)測量管段的流量保證恒定才能得到準(zhǔn)確的測量結(jié)果,而實(shí)際應(yīng)用中,物料的黏度是在不斷變化的,幾乎不可能對流量達(dá)到恒定的控制,而且這種儀器一般都是管道安裝,不是直接安裝在發(fā)酵釜上,因此,這種測量方法不太適合發(fā)酵生產(chǎn)的要求。
旋轉(zhuǎn)法的測量剪切率可以精確計(jì)算,也往往較低,一般都在200s-1以下,但儀器結(jié)構(gòu)復(fù)雜、維護(hù)量很大,需要定期校準(zhǔn),一般工人不容易掌握,不適合工廠需要。
震動(dòng)法的測量剪切率比較高,儀器安裝簡單,不需要維護(hù)保養(yǎng),因此使用面比較廣,但在選型前需要注意儀器的靈敏度和抗干擾性,并不是所有的震動(dòng)式在線黏度計(jì)都能滿足在線測量的要求的,生化反應(yīng)液的黏度一般都不高,因此對儀器的靈敏度要求都會(huì)相應(yīng)提高,建議采用分辨率達(dá)到0.01cP的在線黏度計(jì)[5]。這次就是選用SRV系列在線黏度計(jì)
2、對于在線測量結(jié)果和實(shí)驗(yàn)室測量結(jié)果的對比問題:
黏度的測量方法很多,實(shí)驗(yàn)室和在線黏度測量的方法和儀器也很多,這樣在進(jìn)行數(shù)據(jù)對比時(shí)一定要注意測量條件的一致性,這個(gè)一致性包括了測量方法和測量條件,測量條件又包括了測量溫度、壓力、流速、儀器的測量條件(剪切率)等,只有這些條件完全一致,測得的結(jié)果才會(huì)一致。
但是實(shí)際應(yīng)用中這些條件很難一致,在這種情況下,很多人會(huì)考慮是否可以找到一個(gè)相互換算或轉(zhuǎn)換的方法,這種思路是正確的,但在實(shí)施過程中,由于這種關(guān)系的摸索需要一定數(shù)據(jù)的積累,而且不同的物料關(guān)系也不同,因此需要對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和轉(zhuǎn)換。
3、實(shí)例分析
國內(nèi)一家知名生產(chǎn)廠家使用SRV在線黏度計(jì),直接安裝發(fā)酵釜上,將實(shí)時(shí)在線溫度和黏度輸入DCS,同時(shí)定時(shí)進(jìn)行人工采樣并在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)分析,我們摘取了部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析以說明在線黏度測量中的數(shù)據(jù)處理方法。人工采樣測試的方法見前敘述。
在表1中,是記錄一個(gè)完整發(fā)酵過程的黏度變化曲線,每過一小時(shí)進(jìn)行人工采樣測量,同時(shí)記錄在線黏度值,進(jìn)行數(shù)據(jù)對比,記錄了9-207小時(shí)的過程,由于發(fā)酵溫度是受控制的,溫度對黏度測量的影響不再進(jìn)行討論,如果溫度發(fā)生波動(dòng)的話,就需要根據(jù)在線溫度對黏度進(jìn)行補(bǔ)償計(jì)算,具體計(jì)算過程不在此詳細(xì)說明,可參考文獻(xiàn)[8]。
表1 9-207小時(shí)發(fā)酵過程的在線黏度、人工測量黏度、在線轉(zhuǎn)換黏度表
周期 小時(shí) |
黏度 秒 |
在線黏度 cP |
在線轉(zhuǎn)換黏度 秒 |
周期 小時(shí) |
黏度 秒 |
在線黏度 cP |
在線轉(zhuǎn)換黏度 秒 |
9 |
1.8 |
2.28 |
|
109 |
14.5 |
6.00 |
14.69 |
11 |
2 |
2.58 |
|
111 |
15 |
6.00 |
14.69 |
13 |
3 |
3.10 |
|
113 |
15.5 |
6.18 |
15.80 |
15 |
4.3 |
3.24 |
|
115 |
16 |
6.28 |
16.41 |
17 |
4.7 |
3.26 |
|
117 |
16.5 |
6.40 |
17.15 |
19 |
5 |
3.34 |
|
119 |
17 |
6.60 |
18.38 |
21 |
5.6 |
3.28 |
|
121 |
18 |
6.57 |
18.20 |
23 |
5.9 |
3.26 |
|
123 |
18 |
6.50 |
17.77 |
25 |
5.2 |
3.36 |
|
125 |
19 |
6.60 |
18.38 |
27 |
5 |
3.28 |
|
127 |
20 |
6.60 |
18.38 |
29 |
4.6 |
3.38 |
|
129 |
20 |
6.78 |
19.49 |
31 |
4.5 |
3.50 |
|
131 |
20 |
6.87 |
20.04 |
33 |
4.6 |
3.46 |
|
133 |
20 |
6.81 |
19.67 |
35 |
4.6 |
3.56 |
|
135 |
20 |
6.90 |
20.23 |
37 |
4.5 |
3.40 |
|
137 |
21 |
7.00 |
20.84 |
39 |
4.5 |
3.80 |
|
139 |
21 |
6.93 |
20.41 |
41 |
4.6 |
3.52 |
|
141 |
21 |
7.08 |
21.34 |
43 |
4.6 |
3.60 |
|
143 |
21 |
7.10 |
21.46 |
45 |
4.6 |
3.60 |
|
145 |
22 |
7.20 |
22.07 |
47 |
4.6 |
3.78 |
|
147 |
22 |
7.30 |
22.69 |
49 |
4.5 |
3.72 |
|
149 |
22.5 |
7.38 |
23.18 |
51 |
4.5 |
3.91 |
|
151 |
23 |
7.52 |
24.05 |
53 |
4.2 |
3.89 |
|
153 |
23.5 |
7.48 |
23.80 |
55 |
4.2 |
4.00 |
|
155 |
24 |
7.80 |
25.77 |
57 |
5 |
3.99 |
|
157 |
24 |
7.90 |
26.38 |
59 |
5 |
4.21 |
|
159 |
25 |
8.00 |
27.00 |
61 |
5 |
4.30 |
|
161 |
26 |
7.97 |
26.82 |
63 |
5.4 |
4.31 |
4.28 |
163 |
27 |
8.06 |
27.37 |
65 |
5.2 |
4.40 |
4.84 |
165 |
27 |
8.15 |
27.92 |
67 |
5.5 |
4.49 |
5.39 |
167 |
27 |
8.30 |
28.85 |
69 |
5.8 |
4.41 |
4.90 |
169 |
28 |
8.53 |
30.26 |
71 |
6 |
4.49 |
5.39 |
171 |
29 |
8.50 |
30.08 |
73 |
6.1 |
4.60 |
6.07 |
173 |
30 |
8.60 |
30.69 |
75 |
6.8 |
4.63 |
6.25 |
175 |
31 |
8.60 |
30.69 |
77 |
7 |
4.70 |
6.68 |
177 |
33 |
8.70 |
31.31 |
79 |
7 |
4.73 |
6.87 |
179 |
33 |
8.79 |
31.86 |
81 |
7.4 |
4.95 |
8.22 |
181 |
33 |
8.80 |
31.93 |
83 |
7.5 |
4.90 |
7.91 |
183 |
32 |
8.95 |
32.85 |
85 |
8 |
5.00 |
8.53 |
185 |
32.5 |
8.99 |
33.10 |
87 |
8 |
5.00 |
8.53 |
187 |
33 |
9.10 |
33.77 |
89 |
8.7 |
5.10 |
9.15 |
189 |
34 |
9.25 |
34.70 |
91 |
9 |
5.20 |
9.76 |
191 |
35 |
9.37 |
35.44 |
93 |
10.3 |
5.30 |
10.38 |
193 |
36 |
9.50 |
36.24 |
95 |
10.5 |
5.30 |
10.38 |
195 |
38 |
9.49 |
36.17 |
97 |
11 |
5.40 |
10.99 |
197 |
40 |
9.70 |
|
99 |
11.5 |
5.60 |
12.22 |
199 |
41 |
9.70 |
|
101 |
12.5 |
5.71 |
12.90 |
201 |
41.9 |
9.68 |
|
103 |
12.5 |
5.80 |
13.46 |
203 |
40 |
11.88 |
|
105 |
13.5 |
5.70 |
12.84 |
205 |
41 |
11.64 |
|
107 |
14 |
5.95 |
14.38 |
207 |
42 |
13.64 |
|
注:涉及的數(shù)據(jù)已作適當(dāng)加密處理。
圖1 生產(chǎn)過程的時(shí)間、黏度、在線黏度過程曲線
從表1中和圖1,可以看到:
1、兩種方法的測試結(jié)果整體都呈現(xiàn)上升趨勢,在線黏度的區(qū)間在0-14cP,人工測量黏度的區(qū)間在0-42秒。
2、在線黏度的趨勢比較平穩(wěn),在測試初期和末期的上升趨勢會(huì)相對較快,尤其是末期會(huì)很快,這是值得注意和關(guān)注的。
3、人工測量的黏度趨勢在不同階段會(huì)有不同,這種現(xiàn)象值得從測試方法和測試過程進(jìn)行綜合分析。
下面就這兩種方法的測量結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。
四、數(shù)據(jù)分析及處理
1、人工黏度和在線黏度測量結(jié)果的關(guān)系
圖2 人工測量黏度和在線黏度關(guān)系曲線
從表1和圖2我們可以看到,人工測量和在線黏度計(jì)測量結(jié)果在大多數(shù)時(shí)間段上關(guān)系很好,接近線性。但在發(fā)酵初期和末期時(shí),數(shù)據(jù)間的關(guān)系就不好,會(huì)出現(xiàn)一個(gè)一個(gè)秒數(shù)對應(yīng)很多不同的在線黏度值的情況,其實(shí)如上所述,目前人工采樣測量的方法不是標(biāo)準(zhǔn)的黏度測量方法,類似于流出杯法。而流出杯法的特點(diǎn)是,每種杯有一個(gè)合適的測量范圍,或者說當(dāng)秒數(shù)小于或大于一定的范圍后,測量的結(jié)果就不準(zhǔn)確。詳見ASTM D4212《浸入式粘度杯的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法》,根據(jù)目前的實(shí)際測試結(jié)果,發(fā)現(xiàn)當(dāng)秒數(shù)小于5秒和大于40秒時(shí),測試結(jié)果就不準(zhǔn)確了,因此,我們保留5-40秒的數(shù)據(jù)進(jìn)行下一步分析,而這個(gè)區(qū)間也是發(fā)酵過程的最主要過程。
2、人工測量黏度和在線黏度轉(zhuǎn)換關(guān)系
圖3 人工測量黏度、在線黏度關(guān)系曲線
保留5-40秒?yún)^(qū)間數(shù)據(jù),對人工測量黏度和在線黏度數(shù)據(jù)做相關(guān)性分析,可以看到兩者是線性關(guān)系,相關(guān)系數(shù)的平方為0.9911,兩者之間的關(guān)系十分明確和良好。人工黏度=在線黏度*6.0948-22.022。
3、在線黏度轉(zhuǎn)換后的情況
根據(jù)上面得到的轉(zhuǎn)換公式,我們將在線黏度值轉(zhuǎn)換成人工測量黏度值,轉(zhuǎn)換結(jié)果在表1中,然后再進(jìn)行曲線對比,見圖4,為了比較方便,我們采用了雙坐標(biāo)體系,并對坐標(biāo)區(qū)間做了適當(dāng)選擇,可以看到這三條曲線十分接近,因此說,在DCS或PLC中采集在線黏度計(jì)的溫度和黏度信號(hào),再經(jīng)過設(shè)置符合實(shí)際的轉(zhuǎn)換公式,就可以得到和原來人工測量有可比性的數(shù)據(jù)了。
圖4 生產(chǎn)過程的時(shí)間、人工測量黏度、在線黏度、在線轉(zhuǎn)換黏度過程曲線
但是,我們也看到了,人工采樣測量的方法有一定的局限性,在發(fā)酵初期和末期的測量有比較大的誤差,而這兩個(gè)時(shí)期又是接種和終點(diǎn)控制的重要時(shí)期,在線黏度計(jì)恰恰可以彌補(bǔ)人工測量的不足,對這段時(shí)間的過程有了充分的了解,就可以提高工藝控制水平,找到和控制工藝條件,借助在線黏度測量技術(shù),提高產(chǎn)量和質(zhì)量。
五、結(jié)論
根據(jù)以上對數(shù)據(jù)的分析,我們得到以下結(jié)論和建議:
1、目前的SRV儀器完全符合要求,安裝簡單、無須后續(xù)維護(hù)
2、儀器的穩(wěn)定性、靈敏度都可以反應(yīng)出所測物料的真實(shí)黏度
3、經(jīng)過換算的數(shù)據(jù)和實(shí)際結(jié)果比較一致
4、根據(jù)物料的不同,需要根據(jù)實(shí)測數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析后可以得到相應(yīng)的轉(zhuǎn)換參數(shù)
綜上所述,隨著在線黏度測量技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展,在實(shí)際使用中也產(chǎn)生了一些問題,這些問題的由來主要是由于對流體的流變特性、實(shí)驗(yàn)室黏度測量方法、在線黏度測量方法和在線黏度計(jì)的特點(diǎn)了解不夠而造成的。在考慮在線黏度測量時(shí),需要對被測流體的流變特性有一個(gè)基本了解,這樣可以選擇合適的在線黏度測量方法,選擇相應(yīng)的在線黏度計(jì);同時(shí)需要根據(jù)實(shí)際情況,考慮是否需要進(jìn)行溫度補(bǔ)償[7][8]。
參考文獻(xiàn):
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[2]丁曉炯 在線黏度測量中的流變學(xué)問題[C]. 中國石油和化工自動(dòng)化第九屆技術(shù)年會(huì)論文集,2010.
[3]丁曉炯 聚合物反應(yīng)的在線黏度測量解決方案 北京黏接學(xué)會(huì)第二十四屆學(xué)術(shù)年會(huì)暨黏接劑、密封劑技術(shù)發(fā)展研討會(huì)論文集,2015 年
[4]王春魁 淺談發(fā)酵液粘度在抗生素發(fā)酵生產(chǎn)中的探索和應(yīng)用[J] 科技風(fēng),2010年15期,253-255
[5]丁曉炯 生化反應(yīng)過程中在線粘度計(jì)選型時(shí)的精度要求研究 生物化工,2017(1):30-35
[6]丁曉炯 日化、家化生產(chǎn)的在線黏度測量解決方案 輕工科技,2015,第12 期總第205 期:47-49
[7]丁曉炯 在線黏度計(jì)實(shí)際選型和使用中需要注意的問題 廣東化工,2016,43(17):125-127
[8]丁曉炯 在線黏度測量過程中的黏溫補(bǔ)償方法應(yīng)用 化學(xué)工程與裝備,2016年9期(總第230期)
作者:丁曉炯,笙威工程技術(shù)服務(wù)(上海)有限公司技術(shù)總監(jiān)
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