2017年12月至2018年4月，雙鷺來那度胺膠囊、豪森與齊魯注射用硼替佐米、武田枸櫞酸伊沙佐米膠囊分別在國內獲批上市。治療多發(fā)性骨髓瘤國產及進口產品接連上市，為國內抗腫瘤藥物市場再添新動力。

       概況

       新藥相繼問世

       多發(fā)性骨髓瘤是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，進入21世紀后，已有多個多發(fā)性骨髓瘤新藥問世。在全球，僅2015年就有帕比司他、達雷木單抗、艾沙佐米和埃羅妥珠單抗等4個新藥上市，新產品上市推進了全球多發(fā)性骨髓瘤用藥市場快速發(fā)展。

       FDA批準的治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物可分為五類：1.免疫調節(jié)類，主要產品有來那度胺、泊馬度胺、沙利度胺；2.蛋白酶抑制劑，主要產品有硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米；3.單抗類，主要產品有達雷木單抗和埃羅妥珠單抗；4.組蛋白脫乙酰酶抑制劑類，主要產品是帕比司他；5.傳統(tǒng)化療類和激素類藥物。

       達雷木單抗大增117%

       據全球暢銷藥數據統(tǒng)計，2017年，來那度胺銷售額為81.87億美元，硼替佐米銷售額為24.76億美元，泊馬度胺銷售額為16.14億美元，達雷木單抗銷售額為12.42億美元，卡非佐米銷售額為8.35億美元，埃羅妥珠單抗銷售額為2.31億美元。以上重點產品合計銷售額高達145.9億美元，多發(fā)性骨髓瘤治療藥物已經成為制藥企業(yè)競逐的新熱點。

       目前新基公司的來那度胺在全球多發(fā)性骨髓瘤用藥市場居首，2017年銷售額較同期增長17%。強生的達雷木單抗是首個上市的治療多發(fā)性骨髓瘤的單克隆抗體藥物，自2015年上市以來，隨著適應癥不斷增加， 其2017年銷售額高達12.42億美元，較同期增長117%，成長速度較快。

       國內市場快速增長

       中國多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率已經超過急性白血病，位居血液系統(tǒng)惡性腫瘤第二位。在國內多發(fā)性骨髓瘤用藥市場中，來那度胺和硼替佐米一線用藥新納入醫(yī)保談判目錄。隨著多發(fā)性骨髓瘤仿制藥及進口產品不斷涌現，新上市產品將助力多發(fā)性骨髓瘤治療市場快速增長。

       品種

       來那度胺：全球市場增長神速，國內市場不溫不火

       來那度胺由美國新基生物制藥公司開發(fā)，商品名為“Revlimid”。2005年12月首獲FDA批準用于治療骨髓增生異常綜合征，2006年獲得FDA批準用于治療多發(fā)性骨髓瘤，目前規(guī)格有5mg、10mg、15mg和25mg的膠囊。

       來那度胺是全球治療多發(fā)性骨髓瘤的“金標準”藥物，最初是按照孤兒藥獲批的，隨著新適應癥的不斷獲批，產品銷售額逐年增加，現已成為抗腫瘤藥排名第一的重磅藥物。

       在2017年全球暢銷抗腫瘤藥TOP10榜單中，來那度胺位居榜首。在目前全球生物藥引領市場的情況下，來那度胺作為一種小分子藥物在暢銷藥榜單中高高在上，顯得尤為耀眼。據有關專家預測，未來5年該藥全球年銷售額將繼續(xù)保持高速增長態(tài)勢。來那度胺是新基最核心的品種，依靠該產品的強勁增長，新基公司市值一路飆升。

       據全球藥物銷售數據統(tǒng)計，2005年，新基的來那度胺上市當年銷售額僅為0.03億美元，2008年突破10億美元，2010年突破20億美元，2012年突破30億美元，2013年突破40億美元，2014年突破50億美元，2015年近60億美元，2016年近70億美元，2017年突破80億美元，增長可謂神速。

       2013年1月，新基公司的來那度胺膠囊在中國獲準上市，商品名為“瑞復美”。據國內樣本醫(yī)院用藥數據統(tǒng)計，2013年來那度胺用藥金額為175萬元，2014年為1078萬元，2015年為1356萬元，2016年為1921萬元，2017年為2202萬元。國內上市五年來，該藥銷售額增速并不快。究其原因，進口原研藥高昂的價格讓很多國內患者只能望而卻步。

       目前我國獲準上市來那度胺制劑的企業(yè)只有兩家，進口產品是新基的來那度胺膠囊。2017年12月，雙鷺藥業(yè)來那度胺膠囊獲得國內首仿批準。目前正在申報來那度胺的企業(yè)還有10多家，其中，齊魯制藥、正大天晴、豪森藥業(yè)、美大康華康藥業(yè)、山東孔府制藥5家已進入申報生產階段，其他企業(yè)則處于臨床試驗階段。

       硼替佐米：替代加速，全球增速趨緩，國內申報火熱

       硼替佐米由千禧制藥（后被武田收購）研制開發(fā)上市，商品名為“Velcade”。該產品于2003年5月獲得美國FDA快速審批上市，批準適應癥為多發(fā)性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤。該產品是全球第一個上市的蛋白酶抑制劑，已成為多發(fā)性骨髓瘤及嵌套性淋巴瘤的一線治療方案。目前美國市場的銷售由日本武田負責，美國之外由強生制藥進行銷售。由于面臨來那度胺和沙利度胺的競爭，再加上專利到期臨近，該藥全球銷售增速趨緩。

       據全球藥物銷售數據，2003年硼替佐米銷售額為0.6億美元，2008年則突破10億美元，2011年銷售額近20億美元，2014年近30億美元，之后市場有所下降。2016年，武田和強生的產品銷售額分別為15億美元和12億美元，2017年為24.76億美元。目前該產品已在80多個國家上市，過去10多年，硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤的臨床治療中發(fā)揮了重要作用。2015年受專利到期影響及仿制藥挑戰(zhàn)，硼替佐米在全球多發(fā)性骨髓瘤用藥市場排名第二。

       美國強生的硼替佐米于2006年獲批進入中國，商品名為“萬珂”，劑型為粉針劑，規(guī)格有1.0mg、3.5mg兩種。據國內樣本醫(yī)院數據統(tǒng)計，硼替佐米2006年銷售額為326萬元，2014年銷售額為1.85億元，2015年銷售額為2.14億元，2016年銷售額為2.23億元，2017年則為3.19億元。在國內多發(fā)性骨髓瘤治療藥物市場中，硼替佐米的銷量遠高于來那度胺，這與醫(yī)保支付、銷售推廣、醫(yī)生用藥習慣、獲批適應癥等有關。

       目前國內已有兩家企業(yè)取得硼替佐米生產批件，分別是2017年12月豪森注射用硼替佐米，2018年4月齊魯的注射用硼替佐米。目前國內申報注射用硼替佐米的企業(yè)有20多家，后續(xù)還有眾多廠家加入進來，未來市場競爭將會十分激烈。該產品上市以來增速較快，國內許多知名企業(yè)早已瞄準該產品市場商機。

       達雷木單抗：上市第三年銷售額已過10億美元

       達雷木單抗由強生旗下楊森公司研制開發(fā)，于2015年11月通過優(yōu)先審評獲得FDA批準上市，商品名為“Darzalex”。該產品是一種抗CD38的單克隆抗體，具有廣譜殺傷活性，靶向結合多發(fā)性骨髓瘤細胞表面高度表達的跨膜胞外酶CD38分子，通過多種機制誘導腫瘤細胞的快速死亡。

       該產品臨床主要用于單藥四線治療接受過蛋白酶體抑制劑、免疫調節(jié)劑治療的復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者。2016年11月被FDA批準聯(lián)合地塞米松、來那度胺或硼替佐米二線治療多發(fā)性骨髓瘤。2017年6月被FDA批準聯(lián)合地塞米松、泊馬度胺三線治療多發(fā)性骨髓瘤。

       2017年11月，強生向FDA提交了Darzalex聯(lián)合硼替佐米、馬法蘭及潑尼松用于不適合自體干細胞移植的新診多發(fā)性骨髓瘤患者的治療，若獲批將成為首個一線治療的適應癥。此外，Darzalex的潛在適應癥還包括多種白血病和淋巴瘤，強生正在進行該藥的各種適應癥臨床研究。

       據全球藥物銷售數據統(tǒng)計，2015年達雷木單抗銷售額為0.2億美元，2016年銷售額為5.72億美元，2017年銷售額為12.42億美元。該產品上市第三年銷售額已過10億美元，增速較快。有專家預測，隨著該產品適應癥的不斷增加，其銷售峰值有可能超過50億美元。

       達雷木單抗尚未在國內上市。目前強生達雷木單抗已在國內申報，申報名稱為人源抗CD38單克隆抗體（Daratumumab）皮下注射液，有兩個受理號，分別為JXSL1700081國、JXSL1700082國，辦理狀態(tài)為“在審評審批中”。

       伊沙佐米：開啟全口服治療新時代

       伊沙佐米由日本武田制藥研制開發(fā)，于2015年11月獲得美國FDA批準，商品名為“Ninlaro”。該產品與來那度胺和地塞米松聯(lián)用，主要用于多發(fā)性骨髓瘤的二線療法。伊沙佐米為第3個上市的蛋白酶體抑制劑。

       據全球藥物銷售數據統(tǒng)計，2015年伊沙佐米全球銷售額為0.4億美元，2016年為2.7億美元，2017年為4.2億美元。

       2018年4月17日，武田伊沙佐米獲批國內上市，商品名為“恩萊瑞”。該產品聯(lián)合來那度胺和地塞米松作為首個全口服治療方案，用于治療已接受過至少一種既往接受過治療的多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

       多發(fā)性骨髓瘤是一種具有復發(fā)特征的進展性腫瘤，患者十分期待更優(yōu)的治療方案以堅持長期治療。在2017年最新修訂發(fā)布的《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》中，伊沙佐米已經成為推薦治療方案用于骨髓瘤患者的二線治療。

       武田從推出全球首個蛋白酶體抑制劑硼替佐米，到全球首個口服蛋白酶體抑制劑伊沙佐米，為多發(fā)性骨髓瘤患者開啟了全口服治療的新時代?？诜委煒O大提高了患者治療的便捷性和依從性，對于幫助患者堅持長期治療、獲得持久緩解有著重要意義。

       結語<<<

       隨著來那度胺和硼替佐米仿制產品的快速上市，這些抗腫瘤重磅藥物將逐漸實現國產化，打破國外醫(yī)藥巨頭在中國市場多年來的壟斷格局。目前來那度胺和硼替佐米已納入醫(yī)保談判目錄，國產仿制藥比原研藥價格更低，可滿足眾多患者用藥的可及性?，F在國內已有多個多發(fā)性骨髓瘤仿制藥上市，再加上進口新產品上市，未來將推動抗腫瘤藥物市場快速增長。