阿爾茨海默癥作為一個僅次于心臟病和癌癥之后全球第三大常見死亡疾病，其藥物研發(fā)在制藥企業(yè)中已經(jīng)成為一個燙手山芋，注入資金研發(fā)治療藥物公司紛紛宣布失敗，從輝瑞，禮來，阿斯利康，默沙東到諾華各家公司紛紛停止相關(guān)項目，根據(jù)美國《環(huán)球科學(xué)》雜志統(tǒng)計：阿爾茨海默癥的藥物開發(fā)失敗率為99.6%，而癌癥藥物的失敗率為81%。現(xiàn)代生命科學(xué)對這種腦內(nèi)多種蛋白比變異引發(fā)的淀粉樣蛋白聚集現(xiàn)象的研究正止步不前。（相關(guān)閱讀：《Biogen & Eisai 阿爾茨海默癥單抗BAN2401二期臨床峰回路轉(zhuǎn)： 貝葉斯分析法之過？》）
在7月26日，百健與衛(wèi)材制藥聯(lián)合研制的阿爾茨海默癥藥物BAN2401也在《國際阿爾茨海默癥協(xié)會會議》（AAIC）上公布了II期臨床數(shù)據(jù)結(jié)果。
II期臨床試驗數(shù)據(jù)如下：
該實驗共有856例因為阿爾茨海默癥引發(fā)的輕度認(rèn)知障礙患者（為阿爾茨海默癥的早期癥狀），所有患者都經(jīng)過診斷確認(rèn)在大腦中出現(xiàn)淀粉樣蛋白病變。
患者隨機分為5個給藥劑量方案，分別為：2.5mg/Kg/周，5mg/Kg/周，5mg/Kg/月，10mg/Kg/周以及10mg/Kg/月與安慰劑對照。
實驗通過淀粉樣蛋白斷層掃描測量用藥后18個月腦中的淀粉樣蛋白變化情況，同時對阿爾茨海默癥的關(guān)鍵臨床終點，認(rèn)知情況以及癡呆嚴(yán)重程度進行評估。
結(jié)果是劑量組的患者相比安慰劑組的患者減緩認(rèn)知功能方面降低的程度可以達(dá)到30%。
這個數(shù)據(jù)超出了之前所有預(yù)測者的預(yù)期，但是有研究者發(fā)現(xiàn)該臨床試驗中出現(xiàn)了顯著的問題，而這一問題足可以抵消劑量組患者在認(rèn)知減緩方面提高30%的數(shù)據(jù)結(jié)果。
而問題的原因就出在APOE4中，在默沙東公司的研究中也表示，如果阿爾茨海默癥患者是APOE4蛋白的攜帶者那么該患者的阿爾茨海默癥惡化風(fēng)險更高，由于APOE4蛋白112位上非半胱氨酸而是由精氨酸替代，這使得蛋白進行三維構(gòu)型折疊時結(jié)構(gòu)變異，如果患者攜帶由APOE蛋白突變那么85歲時患阿爾茨海默癥的概率高達(dá)65%，且該患者認(rèn)知方面惡化速度會比其他患者來得更加迅猛。
百健的合作者衛(wèi)材醫(yī)藥通過這一情況在臨床II期數(shù)據(jù)中做出了調(diào)整（打擦邊球）。在用藥對照試驗中研究者發(fā)現(xiàn)，衛(wèi)材實驗中安慰劑組的病人攜帶APOE4蛋白的患者比例為70%，而劑量組的病人中攜帶APOE4蛋白的患者只有30%。
由于實驗監(jiān)管機構(gòu)對APOE4攜帶者安全角度考慮，從而限制了患者在劑量組中的實驗人數(shù)，但這樣造成了劑量組數(shù)據(jù)上的不確定性。究竟是劑量有效還是由于APOE4病人數(shù)量少，造成了統(tǒng)計學(xué)差異？
衛(wèi)材給予的數(shù)據(jù)圖標(biāo)顯示兩者的對照數(shù)據(jù)并不匹配
數(shù)據(jù)由EISAI衛(wèi)材制藥提供
從上圖看如果藥物有效的話，盡管可能沒有達(dá)到預(yù)期指標(biāo)數(shù)據(jù)，但因該所有劑量組的效果都要高于安慰劑，但圖中顯示有效果的僅僅是兩組劑量組。
BAN2401的II期結(jié)果使得百健對衛(wèi)材合作的另一款藥效要優(yōu)于BAN2401的藥物aducanumab也底氣不足，因為百健已經(jīng)投入大量資金進行了aducanumab的III期臨床實驗，最終結(jié)果將在2020年公布。
雖然衛(wèi)材方面的首席醫(yī)學(xué)官對外宣稱BAN2401的數(shù)據(jù)將用于藥物上市申請，但是百健的首席醫(yī)學(xué)官已經(jīng)表態(tài)還需要對該藥物進行進一步研究。
（題外話：目前看即便是初期治療阿爾茨海默癥新藥研發(fā)都如此困難，作者也對央視報道的綠谷國產(chǎn)新藥重大技術(shù)突破阿爾茨海默癥的III期臨床實驗設(shè)計目標(biāo)和結(jié)果有效性表示疑問）
百健作為全球多發(fā)硬化癥治療的領(lǐng)頭羊，其80%的收入依賴于多發(fā)硬化癥治療。與吉利德公司一樣，近年百健也致力于擴充自己的管線使得產(chǎn)品可以多樣性。但隨著16年血友病業(yè)務(wù)從公司獨立拆分后，百健一直沒有太多機會孵化出高收益的管線產(chǎn)品。
而依靠與基因泰克，安進吉利德一起的授權(quán)或合作收入，以及投資三星生物制造生物仿制藥的項目并不能很快的彌補多發(fā)硬化癥藥物被賽諾菲和諾華蠶食的局面。
衛(wèi)材數(shù)據(jù)公布前幾天由于衛(wèi)材新聞官的樂觀情緒使得百健股價被推高至388美元高點，但隨著臨床數(shù)據(jù)的發(fā)布，由于低于市場期望，百健的股價當(dāng)天下跌10%市值便蒸發(fā)了約70億美元。
同時華爾街不少投資機構(gòu)的投資報告風(fēng)險警示投資者，避免投資管線主力研發(fā)方向是阿爾茨海默癥藥物的公司。
百健和衛(wèi)材引發(fā)的地 雷將在2020年給予投資者臨床數(shù)據(jù)結(jié)果，屆時如果另一藥物aducanumab的臨床仍舊未達(dá)到市場期望，那么百健和衛(wèi)材不得不面臨跟禮來一樣大幅縮減阿爾茨海默癥藥物相關(guān)研究部門的局面。
參考來源：
https://www.biogen.com
https://www.eisai.com
www.genengnews.com
新浪財經(jīng)
作者簡介：陳斌，復(fù)旦藥學(xué)院研究生，研究方向：天然產(chǎn)物活性成分的藥物分析方法學(xué)建立，天然藥物的質(zhì)量控制研究，發(fā)表《多種生產(chǎn)工藝對市售門冬氨酸鉀鎂注射制劑質(zhì)量影響的評價》。
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