激素受體陽(yáng)性（HR+）乳腺癌約占所有乳腺癌發(fā)病中的70%。大多數(shù)晚期癌癥患者會(huì)對(duì)常規(guī)的內(nèi)分泌療法產(chǎn)生耐藥性。到目前為止，人們還沒(méi)有找到有效的方法來(lái)治療耐藥復(fù)發(fā)的乳腺癌病人。7月9日，尋百會(huì)生物科技的創(chuàng)始人、來(lái)自美國(guó)哈佛大學(xué)和Dana-Farber腫瘤研究院的科學(xué)家劉小樂(lè)教授團(tuán)隊(duì)，在美國(guó)科學(xué)院院刊PNAS上發(fā)表了攻克耐藥型雌激素受體陽(yáng)性（ER+）乳腺癌的新方法。
研究背景：根據(jù)《柳葉刀》上發(fā)表的一篇名為《中國(guó)乳腺癌現(xiàn)狀報(bào)告》的研究結(jié)果顯示，乳腺癌目前已成為中國(guó)女性發(fā)病率的癌癥類(lèi)型，每年有將近20萬(wàn)女性被確診。在全球范圍內(nèi)，中國(guó)占據(jù)新診斷乳腺癌病例的12.2%，占據(jù)乳腺癌死亡的9.6%。中國(guó)乳腺癌發(fā)病率近幾年呈逐年遞增之勢(shì)，增速位列世界首位；而我國(guó)乳腺癌患者的平均發(fā)病年齡又比西方國(guó)家早10-15年，年輕化趨勢(shì)顯著。預(yù)計(jì)到2030年，我國(guó)女性乳腺癌發(fā)病數(shù)將達(dá)23.4萬(wàn)例，比2008年上升了31.15%。與歐美國(guó)家乳腺癌發(fā)病率高、死亡率低的特點(diǎn)相比，在中國(guó)，乳腺癌患者的5年生存率僅為50%-70%。
哈佛大學(xué)劉小樂(lè)教授團(tuán)隊(duì)，7月9日在美國(guó)科學(xué)院院刊上發(fā)表了題為“Estrogen-regulated feedback loop limits the efficacy of estrogen receptor–targeted breast cancer therapy ” 的研究結(jié)果。
這項(xiàng)研究所針對(duì)的激素受體陽(yáng)性（HR+）乳腺癌，約占全部乳腺癌的70%，藥物**較為柔和的內(nèi)分泌治療是此類(lèi)患者的重要治療方法。雖然此類(lèi)病人可以通過(guò)雌激素受體的靶向藥物得到有效的治療，然而，大多數(shù)晚期癌癥患者最終會(huì)對(duì)這些內(nèi)分泌療法產(chǎn)生耐藥性，即便為HR陽(yáng)性早期乳腺癌，5年后仍存在一定的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。而復(fù)發(fā)的腫瘤幾乎都對(duì)原有的藥物不敏感。
到目前為止，人們還沒(méi)有找到有效的方法來(lái)治療這些復(fù)發(fā)的乳腺癌病人。能夠開(kāi)發(fā)出在臨床上真正解決這一難題的藥物或治療方法正是尋百會(huì)生物一直以來(lái)追尋的目標(biāo)和前進(jìn)的方向。
技術(shù)創(chuàng)新
抗腫瘤藥物研發(fā)的第一步是要找到合適的腫瘤靶標(biāo)。在CRISPR高通量篩選技術(shù)沒(méi)有出現(xiàn)之前，人們對(duì)腫瘤關(guān)鍵靶點(diǎn)的探尋還停留在對(duì)單個(gè)基因逐一驗(yàn)證其功能的水平。在花費(fèi)了數(shù)十年的時(shí)間后，人們可能找出了某種癌癥的許多關(guān)鍵的腫瘤靶標(biāo)基因，但始終無(wú)法系統(tǒng)地理解和比較這些不同靶點(diǎn)在不同的適用條件下的孰優(yōu)孰劣。
而全基因組高通量CRISPR篩選技術(shù)可以在較短時(shí)間內(nèi)，高效地對(duì)不同腫瘤模型中人類(lèi)的所有編碼基因進(jìn)行系統(tǒng)性驗(yàn)證，從而找到在特定腫瘤疾病中最關(guān)鍵的靶標(biāo)基因和相應(yīng)的適用條件（標(biāo)志物基因）。近年來(lái)，科學(xué)家們也將這一技術(shù)用于發(fā)現(xiàn)和確定不同抗腫瘤藥物聯(lián)用的方案。
關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)
本文的第一作者，尋百會(huì)生物的聯(lián)合創(chuàng)始人肖騰飛博士，在文章中介紹了通過(guò)全基因組高通量CRISPR篩選技術(shù)，系統(tǒng)地尋找導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞對(duì)于雌激素受體的靶向藥物耐藥的過(guò)程中最關(guān)鍵的一環(huán)： CSK（C-terminal SRC kinase)。
我們通過(guò)進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)CSK作為雌激素受體信號(hào)通路負(fù)反饋調(diào)節(jié)的一環(huán)，在該信號(hào)通路被雌激素激活之后，會(huì)導(dǎo)致CSK高表達(dá)。雌激素受體的靶向藥物可以抑制該信號(hào)通路，從而抑制CSK的表達(dá)。而如果CSK的表達(dá)被抑制就會(huì)導(dǎo)致一個(gè)關(guān)鍵癌基因PAK2的激活，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)雌激素受體的靶向藥物耐藥。
重要意義
我們隨后進(jìn)行的對(duì)多個(gè)雌激素受體靶向藥物臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析，證實(shí)了相當(dāng)多的對(duì)藥物治療效果不顯的病人，他們的腫瘤中確實(shí)存在CSK的低表達(dá)和PAK2的高表達(dá)，這證明了在乳腺癌病人中確實(shí)普遍存在著這個(gè)針對(duì)雌激素受體的靶向藥物的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，從而導(dǎo)致部分乳腺癌病人一開(kāi)始對(duì)藥物敏感，隨后逐漸耐藥。
那么如果抑制PAK2的功能是不是就可以克服這個(gè)負(fù)反饋過(guò)程造成的耐藥呢？答案是肯定的。我們通過(guò)把病人的腫瘤接種到小鼠身上的模型（PDX）證實(shí)，如果對(duì)乳腺腫瘤同時(shí)使用雌激素受體和PAK2的靶向藥物，確實(shí)可以克服藥物的耐藥過(guò)程，同時(shí)也讓這兩個(gè)藥物聯(lián)用達(dá)到高效的協(xié)同效應(yīng)（synergy）。
肖騰飛博士表示，“這是一個(gè)令人振奮的發(fā)現(xiàn)，通過(guò)高通量CRISPR篩選技術(shù)，從雌激素受體靶向藥物的作用機(jī)制入手讓我們系統(tǒng)地理解了該藥物的耐藥機(jī)制，并找到了能克服雌激素受體靶向治療耐藥的關(guān)鍵靶標(biāo)。尋百會(huì)生物公司將致力于PAK2靶點(diǎn)抑制劑的開(kāi)發(fā)，為乳腺癌的最終治愈貢獻(xiàn)一份力量。”
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