為貫徹落實中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，加強(qiáng)對接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)工作的指導(dǎo)和規(guī)范，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）。7月10日，該指導(dǎo)原則正式對外發(fā)布?！吨笇?dǎo)原則》對接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)的適用范圍、基本原則、完整性要求、數(shù)據(jù)提交的技術(shù)要求以及接受程度均給予明確。

       確保數(shù)據(jù)真實、完整、準(zhǔn)確、可溯源

       《指導(dǎo)原則》所涉及的境外臨床試驗數(shù)據(jù)，包括但不限于申請人通過藥品的境內(nèi)外同步研發(fā)在境外獲得的創(chuàng)新藥臨床試驗數(shù)據(jù)。在境外開展仿制藥研發(fā)，具備完整可評價的生物等效性數(shù)據(jù)的，也可用于在中國的藥品注冊申報。

       《指導(dǎo)原則》要求，申請人應(yīng)確保境外臨床試驗數(shù)據(jù)真實、完整、準(zhǔn)確和可溯源，這是基本原則。其數(shù)據(jù)的產(chǎn)生過程，應(yīng)符合國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）的相關(guān)要求。申請人應(yīng)確保境外臨床試驗設(shè)計科學(xué)，臨床試驗質(zhì)量管理體系符合要求，數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析準(zhǔn)確、完整。

       鑒于臨床試驗數(shù)據(jù)的完整性是接受注冊申請的基本要求，《指導(dǎo)原則》明確在中國申請注冊的產(chǎn)品，應(yīng)提供境外所有臨床試驗數(shù)據(jù)，不得選擇性提供臨床試驗數(shù)據(jù)。

       數(shù)據(jù)提交有規(guī)矩

       《指導(dǎo)原則》對于不同種類數(shù)據(jù)提交的要求進(jìn)行了說明。在提交藥品注冊申請時，應(yīng)按照《藥品注冊管理辦法》的申報資料要求整理匯總境內(nèi)外各類臨床試驗，形成完整的臨床試驗數(shù)據(jù)包。提交的數(shù)據(jù)應(yīng)該包括生物藥劑學(xué)、臨床藥理學(xué)、有效性和安全性資料數(shù)據(jù)。鼓勵采用通用技術(shù)文件格式（CTD）提交。

       數(shù)據(jù)質(zhì)量決定接受程度

       《指導(dǎo)原則》依據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量，將接受臨床試驗數(shù)據(jù)分為完全接受、部分接受與不接受三種情況。

       完全接受的條件包括境外臨床試驗數(shù)據(jù)真實可靠，符合 ICH GCP和藥品注冊檢查要求；境外臨床研究數(shù)據(jù)支持目標(biāo)適應(yīng)癥的有效性和安全性評價；不存在影響有效性和安全性的種族敏感性因素。

       若數(shù)據(jù)存在影響有效性和/或安全性的種族敏感性因素,數(shù)據(jù)外推至中國人群的有效性和安全性評價存在較大的不確定性,則為部分接受。若數(shù)據(jù)存在重大問題，不能充分支持目標(biāo)適應(yīng)癥的有效性和安全性評價的，則屬于不接受的范圍。另外,對于用于危重疾病、罕見病、兒科且缺乏有效治療手段的藥品注冊申請，屬于“部分接受”情形的，可有條件接受。

       解讀

       《接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》

       1《指導(dǎo)原則》起草背景

       隨著藥物研發(fā)全球化進(jìn)程的加速，越來越多的跨國公司和國內(nèi)企業(yè)通過開展國際多中心臨床試驗用于支持全球的注冊申請。藥品境內(nèi)外同步研發(fā)可減少不必要的重復(fù)研究，加快藥品在中國上市的進(jìn)程，更好滿足患者的用藥需求。

       為進(jìn)一步落實《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號），發(fā)布《接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）。

       本技術(shù)指導(dǎo)原則旨在為境外臨床試驗數(shù)據(jù)用于在我國進(jìn)行藥品注冊申請?zhí)峁┛蓞⒖嫉募夹g(shù)規(guī)范，以鼓勵藥品的境內(nèi)外同步研發(fā)，加快臨床急需、療效確切、安全性風(fēng)險可控的藥品在我國的上市，更好滿足我國患者的用藥需求。

       2《指導(dǎo)原則》適用范圍

       本指導(dǎo)原則適用于已有境外臨床試驗數(shù)據(jù)的藥品在中華人民共和國境內(nèi)的各類注冊申請。

       提交在境外獲得的臨床試驗數(shù)據(jù)的主體，應(yīng)當(dāng)符合《藥品注冊管理辦法》對于注冊申請人資質(zhì)的要求。例如，國內(nèi)企業(yè)在境外開展的臨床研究所獲得的數(shù)據(jù)，符合我國相關(guān)法規(guī)、技術(shù)規(guī)范要求的，可以用于在我國的注冊申請。

       鼓勵開展境內(nèi)外同步研發(fā)。境外臨床試驗數(shù)據(jù)可以用于支持需要進(jìn)行有效性和/或安全性評價的各類注冊申請。例如，在境外開展的早期臨床研究數(shù)據(jù)，可用于支持在我國開展注冊臨床試驗的申請。

       境外開展的臨床試驗數(shù)據(jù)用于支持在我國藥品注冊的,其研究質(zhì)量應(yīng)當(dāng)不低于本技術(shù)指導(dǎo)原則的標(biāo)準(zhǔn)。例如，在藥物臨床試驗管理規(guī)范與ICH標(biāo)準(zhǔn)相差較大的國家或地區(qū)完成的臨床試驗，或早年完成的臨床研究，應(yīng)當(dāng)有充分的依據(jù)證明其研究質(zhì)量符合相關(guān)要求,必要時接受國家藥品監(jiān)督管理局的核查。

       3《指導(dǎo)原則》征求意見情況

       2017年10月20日，《接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術(shù)要求（征求意見稿）》開始在國家藥品審評中心網(wǎng)站征求公眾意見，征求意見截止時，共收到9家單位和個人的74條意見和建議。

       修改過程中，采納了合理意見建議，主要歸納有六項：

       （一）明確本指導(dǎo)原則適用范圍為藥品，與醫(yī)療器械進(jìn)行區(qū)別；

       （二）對于境外臨床試驗數(shù)據(jù)提交主體由原“藥品上市許可人”修訂為“藥品注冊申請人”，更符合藥品研發(fā)過程實際情況；

       （三）修訂部分術(shù)語，如對數(shù)據(jù)完整性要求由原“臨床試驗與數(shù)據(jù)”修訂為“臨床試驗數(shù)據(jù)”；

       （四）臨床試驗數(shù)據(jù)的整理要求增加按照“《藥品注冊管理辦法》的要求”；

       （五）對臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)提交的目的補(bǔ)充“為境外臨床試驗數(shù)據(jù)適用于中國人群”的分析；

       （六）與藥審中心溝通交流的目的從“保障臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量”變更為“確保臨床試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)分析科學(xué)合理”；

       未采納的反饋意見歸納有三類：

       （一）無對本技術(shù)指導(dǎo)原則的具體建議，僅對企業(yè)所涉及的各種具體情形咨詢；

       （二）不屬于本技術(shù)指導(dǎo)原則所涵蓋的范圍，如要求增加“醫(yī)療器械”的內(nèi)容、要求明確如何核查；

       （三）涉及審批要求，如要求本技術(shù)指導(dǎo)原則明確是否可以不在中國開展臨床試驗，這些意見超出了本文件作為一項技術(shù)指導(dǎo)原則的范疇，未予采納。

       4對反饋意見中問題的解釋

       征求意見期間收集到的反饋意見中，與境外臨床試驗數(shù)據(jù)的提交形式、評價方法有關(guān)的問題較為集中，但不在技術(shù)指導(dǎo)原則正文各章節(jié)討論范圍內(nèi)，對這些問題進(jìn)一步歸納、解釋如下：

       （一）境外臨床試驗數(shù)據(jù)的提交形式

       用于在中國進(jìn)行注冊申報的境外臨床試驗數(shù)據(jù)，應(yīng)提供中文翻譯件及其原文。

       采用CTD格式提交臨床試驗數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)符合《關(guān)于適用人用藥品技術(shù)協(xié)調(diào)會二級指導(dǎo)原則的公告》（2018年第10號）的要求。

       （二）境外臨床試驗數(shù)據(jù)的評價

       境外完成的藥品臨床試驗數(shù)據(jù)用于在我國進(jìn)行藥品注冊申請，首先應(yīng)當(dāng)確保研究質(zhì)量，研究數(shù)據(jù)應(yīng)真實、完整、準(zhǔn)確和可溯源。

       境外臨床試驗數(shù)據(jù)的可接受性評價基于藥品本身的作用特點和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展。考慮的因素包括與遺傳和生理以及文化和環(huán)境特性相關(guān)的因素，如流行病學(xué)、病因、藥物作用機(jī)理、藥物代謝酶的基因多態(tài)性、醫(yī)療環(huán)境、文化差異等因素。例如，境外臨床試驗中的海外中國人數(shù)據(jù)，當(dāng)藥物主要經(jīng)基因多態(tài)性酶代謝，且藥物代謝對療效和/或安全性有關(guān)鍵性影響，可以作為人種差異分析的主要因素；而對于代謝過程受飲食影響較大的藥物，或所治療的疾病受環(huán)境因素、文化、醫(yī)療實踐影響較大的，則不能作為人種差異分析的主要因素。

       境外完成的仿制藥生物等效性試驗數(shù)據(jù)，研究質(zhì)量好，具備真實性、完整性、準(zhǔn)確性和可溯源性的，也可用于在我國的注冊申請。

       生物類似藥的境外臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量也應(yīng)當(dāng)滿足真實、完整、準(zhǔn)確和可溯源的要求，其技術(shù)要求與創(chuàng)新藥和仿制藥均不完全一致，應(yīng)結(jié)合具體情況具體分析。