LifeSciVc是業(yè)內(nèi)的知名博客。近日，Rodin Therapeutics的首席執(zhí)行官Adam Rosenberg先生在博客上發(fā)表了一篇文章，稱盡管存在一系列負(fù) 面 消息，但神經(jīng)科學(xué)發(fā)展整體上是向前進(jìn)的，特別是在阿茲海默病的研究中，出現(xiàn)越來(lái)越多的機(jī)理，越來(lái)越有效的轉(zhuǎn)化工具和新的監(jiān)管舉措。我們不應(yīng)該停止開發(fā)阿茲海默病的蛋白靶標(biāo)療法，如淀粉樣蛋白和tau；而是應(yīng)該找到合適的患者并且長(zhǎng)期地早期干預(yù)，延緩癥狀的發(fā)作或進(jìn)展。今日，藥明康德微信團(tuán)隊(duì)也為大家編譯了這篇文章，與各位同仁共勉。
本文由藥明康德團(tuán)隊(duì)整理，歡迎分享至朋友圈。轉(zhuǎn)載請(qǐng)于文章開頭注明“本文來(lái)源于藥明康德微信公眾號(hào)（ID：WuXiAppTecChina）”
阿茲海默病臨床試驗(yàn)失敗的消息幾乎每月，有時(shí)候是每周都出現(xiàn)，例如verubecestat、azeliragon、以及solanezumab。
不幸的是，這只是其中一些代表......失敗的案例還有更多。
如果這么多失敗的黑暗中還有一線光明，那就是：我們可以從先前的臨床開發(fā)中學(xué)習(xí)，因?yàn)樗鼈兇蟛糠质怯筛咚刭|(zhì)的研究人員和臨床醫(yī)生完成的真實(shí)數(shù)據(jù)。
此外，新的生物學(xué)和化學(xué)理念正在向前推進(jìn)，新的臨床前和臨床工具正在開發(fā)和驗(yàn)證，最近的監(jiān)管聲明表明了解阿茲海默病臨床開發(fā)中的獨(dú)特挑戰(zhàn)。
轉(zhuǎn)化工具
早期的生物標(biāo)志物對(duì)神經(jīng)科學(xué)的突破至關(guān)重要。并非所有生物標(biāo)志物都是平等的，它們也不是同等重要的。例如，開腦淀粉樣蛋白PET示蹤劑的重要突破已被用于診斷患者，臨床試驗(yàn)患者招募和跟蹤藥物反應(yīng)。這對(duì)于改進(jìn)和評(píng)估淀粉樣蛋白的療法非常有幫助。然而，到目前為止，減少淀粉樣蛋白斑塊并沒(méi)有轉(zhuǎn)化為對(duì)患者的益處（譯者注：前不久，一項(xiàng)研究讓我們看到了希望）。
可以肯定的是，生物標(biāo)記物沒(méi)有官方“驗(yàn)證”的黃金標(biāo)準(zhǔn)，不同機(jī)制的支持者通常會(huì)認(rèn)為不同的標(biāo)記物是最相關(guān)的。鑒于阿茲海默病和其他形式的失智癥的異質(zhì)性，可能需要一組標(biāo)記物，而不是單一的預(yù)測(cè)標(biāo)記物。
為此，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院，學(xué)術(shù)界和工業(yè)界正在合作利用新技術(shù)和分析能力來(lái)推進(jìn)和驗(yàn)證新的生物標(biāo)志物，這些生物標(biāo)志物將超越靶標(biāo)，并顯示出與癥狀和疾病生物學(xué)更緊密相關(guān)的功能性、藥效學(xué)效應(yīng)。這里舉幾個(gè)例子：
NIH AMP-AD計(jì)劃
Neurofilament輕鏈和Quanterix Simoa技術(shù)
神經(jīng)影像學(xué)，如SV2a和線粒體復(fù)合物-1
CSF水平的突觸蛋白
我所在的公司Rodin Therapeutics正在努力實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，研究一種新型PET掃描方法來(lái)測(cè)量人腦中的突觸密度。這些突觸連接對(duì)記憶和學(xué)習(xí)至關(guān)重要；我們正在開發(fā)藥物以加強(qiáng)這些連接并改善突觸恢復(fù)能力，我們相信這將顯著改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的日常生活。
機(jī)制多樣性
生物醫(yī)藥行業(yè)長(zhǎng)期過(guò)度投資淀粉樣蛋白假說(shuō)，排除其他機(jī)制。我們需要一種更加多樣化，具有成本效益的方法，優(yōu)先考慮能給患者帶來(lái)有意義和持續(xù)利益潛力的治療策略，而不需要那么昂貴的大型試驗(yàn)。
這種觀點(diǎn)仍然成立，只是最近因?yàn)槎喾N藥物機(jī)制的試驗(yàn)都未能達(dá)到關(guān)鍵臨床終點(diǎn)而得以加強(qiáng)。
這不僅僅是以Rodin公司為中心的觀點(diǎn)。除了突觸恢復(fù)能力之外，其他方法——例如靶向神經(jīng)炎癥或線粒體功能障礙——可以利用越來(lái)越有效的生物標(biāo)志物，在追求“對(duì)癥”臨床開發(fā)路徑的同時(shí)產(chǎn)生持久效應(yīng)的潛力。
數(shù)據(jù)顯示，研究人員似乎正在走向多樣化。BioCentury估計(jì)，絕大多數(shù)阿茲海默病的后期臨床試驗(yàn)都涉及“廣泛開發(fā)的靶標(biāo)，包括淀粉樣蛋白，tau蛋白或膽堿能通路蛋白”，但目前至少有一半的阿茲海默病臨床前研究項(xiàng)目針對(duì)的是新機(jī)制。
工業(yè)界和風(fēng)險(xiǎn)投資界似乎也在變化。僅舉兩個(gè)例子：
2015年啟動(dòng)的失智癥發(fā)現(xiàn)基金投資的新研究，僅資助非淀粉樣蛋白項(xiàng)目
AbbVie的基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)中心成立于2016年，專注于tau，蛋白質(zhì)穩(wěn)定，神經(jīng)炎癥和神經(jīng)再生
與生物標(biāo)志物一樣，單一治療干預(yù)不太可能解決所有類型的失智癥；不同的患者和不同的疾病階段將需要不同的治療，通常是組合。機(jī)制多樣性是我們最終能夠?yàn)樯窠?jīng)科醫(yī)生提供解決此類復(fù)雜疾病的唯一途徑。
監(jiān)管舉措和其他適應(yīng)癥
FDA現(xiàn)在似乎承認(rèn)阿茲海默病研究和開發(fā)中的獨(dú)特挑戰(zhàn)，并且最近顯示出一些靈活性：例如，F(xiàn)DA正在考慮將實(shí)驗(yàn)性療法能改變患者大腦的生物學(xué)功能（例如，減少有毒蛋白質(zhì)生成，或者是改善突觸健康或神經(jīng)炎癥標(biāo)志物）的證據(jù)作為衡量療效的標(biāo)準(zhǔn)。
當(dāng)實(shí)驗(yàn)性阿茲海默病藥物達(dá)到兩個(gè)關(guān)鍵終點(diǎn)——改善認(rèn)知和日常功能時(shí)，F(xiàn)DA也可能在目前的批準(zhǔn)要求下表現(xiàn)出靈活性，特別是在早期患者人群中。歐洲藥品管理局也宣布了自己的一套準(zhǔn)則，計(jì)劃于2018年9月1日生效。
最后，雖然不能直接治療阿茲海默病，但值得注意的是，其他疾病領(lǐng)域的臨床和監(jiān)管成功應(yīng)該能夠促進(jìn)整個(gè)神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，特別是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的并發(fā)癥。最近由Sage Therapeutics提交的新藥（NDA）申請(qǐng)和強(qiáng)生（Johnson＆Johnson）es**的3期數(shù)據(jù)就是很好的例子。兩者都適用于治療不同形式的抑郁癥，這些抑郁癥與阿茲海默病一樣，近幾十年來(lái)幾乎沒(méi)有什么治療創(chuàng)新。
向前進(jìn)
所有這些并不代表我們應(yīng)該停止開發(fā)阿茲海默病的蛋白靶標(biāo)療法，如淀粉樣蛋白和tau。我們不應(yīng)該。找到合適的患者或疾病的基因突變?cè)?mdash;—并且長(zhǎng)期早期干預(yù)——可能會(huì)延緩癥狀的發(fā)作或進(jìn)展。我非常希望能夠?qū)崿F(xiàn)這個(gè)目標(biāo)。
然而，無(wú)論我們?nèi)绾斡行У剡M(jìn)行早期診斷和干預(yù)，不幸的是，總會(huì)出現(xiàn)某種類型的癥狀性失智癥患者。臨床開發(fā)的失敗也可能繼續(xù)出現(xiàn)。
盡管存在一系列負(fù) 面消 息，但神經(jīng)科學(xué)發(fā)展整體上是向前進(jìn)的，特別是在阿茲海默病的研究中，出現(xiàn)越來(lái)越多的機(jī)理，越來(lái)越有效的轉(zhuǎn)化工具和新的監(jiān)管舉措?，F(xiàn)在我們需要采取下一步措施，將新的想法和技術(shù)轉(zhuǎn)化為治療方法，為數(shù)百萬(wàn)急需我們幫助的患者，醫(yī)療人員和家庭帶來(lái)有意義的改變。
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