全國腫瘤登記中心陳萬青教授等于2016年1月25日在CA Cancer JClin雜志上發(fā)表了2015中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。文中提到，男性中最普遍的5種癌癥依次為：肺和支氣管癌癥、胃癌、食道癌、肝癌、結(jié)直腸癌，這些占到所有癌癥病例的2/3。女性中最普遍的 5 種癌癥依次為：乳腺癌、肺和支氣管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、食道癌，這些占到了所有癌癥病例的60%。中國2015年約有4,292,000例癌癥新發(fā)病例，2,814,000例癌癥死亡，肺癌成為最常見癌癥，也是癌癥死亡的首要原因。我國非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者約占肺癌病例總數(shù)的85%。

       隨著肺癌系列致癌驅(qū)動(dòng)基因的相繼確定，多項(xiàng)研究也證實(shí)靶向治療藥物可大大改善和延長攜帶相應(yīng)驅(qū)動(dòng)基因的NSCLC患者的預(yù)后和生存。間變性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphomakinase，ALK)是一種可逆型的酪氨酸激酶，其療效已在臨床實(shí)踐中被證實(shí)。ALK陽性NSCLC的發(fā)生率為3%-7%，東西方無顯著差異。中國人群腺癌ALK陽性率為5.1%。而我國EGFR和KRAS均為野生型的腺癌患者中ALK融合基因的陽性率高達(dá)30%-42%。ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌被認(rèn)為是一種獨(dú)立的分子亞型，與其他驅(qū)動(dòng)基因互相排斥，相對(duì)應(yīng)的靶向藥物與EGFR分子亞型完全不同。

       ALK靶向藥發(fā)展

       目前，上市的ALK靶向藥有第一、二代。一代藥物克唑替尼有顯著療效，但會(huì)產(chǎn)生耐藥和控制不了腦轉(zhuǎn)移。二代藥物可以克服一代耐藥問題，但二代也不可避免地出現(xiàn)耐藥。第三代Lorlatinib對(duì)克唑替尼及第二代ALK抑制劑耐藥的、發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者有療效，目前處于NDA階段。第四代TPX-0005目前處于臨床二期階段?？诉蛱婺崮退幒?，后續(xù)還有二代、三代的ALK抑制劑，最近發(fā)現(xiàn)三代ALK抑制劑Lorlatinib耐藥后，患者如果是存在L1198F導(dǎo)致的耐藥，可以重新用回克唑替尼。

       上市藥物介紹

       1、克唑替尼(Crizotinib，賽可瑞)

       克唑替尼是多靶點(diǎn)(ALK、MST1R、ROS、c-Met/HGFR)抑制劑，由輝瑞研發(fā)，首先于2011年8月26日獲FDA批準(zhǔn)上市，之后又獲得PMDA、EMA、CFDA批準(zhǔn)上市，首個(gè)上市的ALK激酶抑制劑?？诉蛱婺岬倪m應(yīng)癥為用于ALK或ROS-1融合基因陽性的NSCLC患者的治療。常見不良反應(yīng)有視覺異常、惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、水腫、轉(zhuǎn)氨酶升高及疲乏。需特別注意：肝**、間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎、QT 間期延長、心動(dòng)過緩?？诉蛱婺崾茿LK融合基因陽性晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。

       目前，國內(nèi)僅有進(jìn)口上市，仿制僅有正大天晴申請(qǐng)注冊?？诉蛱婺?016年國內(nèi)銷量達(dá)1億元人民幣，全球銷量5億美元。國內(nèi)結(jié)構(gòu)專利于2024年到期。

       2、色瑞替尼(Ceritinib，LDK378)

       色瑞替尼是多靶點(diǎn)(ALK、ROS、IGF1R、INSR)抑制劑，由諾華研發(fā)，于2014年4月29日獲FDA批準(zhǔn)上市，之后于分別獲得EMA、PMDA批準(zhǔn)上市，是第二代ALK抑制劑。色瑞替尼適用于既往接受克唑替尼后病情進(jìn)展或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿?ALK 陽性晚期 NSCLC 患者的治療。常見不良反應(yīng)有腹瀉，惡心，轉(zhuǎn)氨酶升高，嘔吐，腹痛，疲勞，食欲減少，便秘。需特別注意：嚴(yán)重或持續(xù)的胃腸道**、肝**、間質(zhì)性肺疾病/肺炎、QT間期延長、高血糖癥、心動(dòng)過緩。NCCN(2018.v4)指南推薦為一線治療藥物。

       目前，國內(nèi)還未上市，有進(jìn)口1家和國產(chǎn)9家企業(yè)申請(qǐng)注冊。國內(nèi)結(jié)構(gòu)專利2007年申請(qǐng)，處于實(shí)審階段。色瑞替尼2016年全球銷量9千萬美元。

       3、阿來替尼(Alectinib，CH5424802)

       阿來替尼是多靶點(diǎn)(ALK、RET)抑制劑，由日本中外制藥株式會(huì)社(羅氏旗下)研發(fā)，于2014年7月4日獲PMDA批準(zhǔn)上市，后又獲FDA、EMA批準(zhǔn)上市，是第二代ALK抑制劑。阿來替尼適用于既往接受克唑替尼后病情進(jìn)展或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿?ALK 陽性的晚期 NSCLC 患者的治療。常見不良反應(yīng)有疲勞，便秘、水腫、肌痛。需特別注意肝**、間質(zhì)性肺病、心動(dòng)過緩、重癥肌痛和肌酸激酶(CPK)升高、胚胎**。NCCN(2018.v4)指南推薦為一線治療藥物。

       目前，國內(nèi)還未上市，僅有進(jìn)口注冊。國內(nèi)結(jié)構(gòu)專利于2030年到期。阿來替尼2016年全球銷量1.4億美元。NCCN指南推薦順序中，阿來替尼排在了色瑞替尼之前，這也可能是阿來替尼銷量大于色瑞替尼的原因之一。

       4、Brigatinib(AP26113)

       Brigatinib 是多靶點(diǎn)(ALK、ROS、IGF1R、EGFR、FLT3)抑制劑，由Ariad(武田的子公司)研發(fā)，于2017年4月28日獲FDA批準(zhǔn)上市，是第二代ALK抑制劑。用于既往接受克唑替尼后病情進(jìn)展或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿?ALK 陽性的晚期 NSCLC 患者的治療。常見不良反應(yīng)有視覺異常、惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、水腫、轉(zhuǎn)氨酶升高及疲乏。需特別注意肝**、間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎、QT 間期延長、心動(dòng)過緩。NCCN(2018.v4)指南推薦為后續(xù)治療藥物。

       目前，國內(nèi)還未上市，也無企業(yè)注冊。

       在研藥物

       1、愛沙替尼 (Ensartinib，X-396)

       愛沙替尼是單靶點(diǎn)(ALK)抑制劑，是第二代ALK抑制劑。最初由Xcovery研發(fā)，2014年授權(quán)給貝達(dá)藥業(yè)。愛沙替尼國內(nèi)外均有申報(bào)，國外NSCLC適應(yīng)癥開展三期臨床，黑色素瘤開展二期臨床；國內(nèi)開展NSCLC三期臨床。愛沙替尼可有效治療腦轉(zhuǎn)移。其對(duì)ALK突變，如T1151M、G1269A、L1196M、G120 2R和V1149M，均顯示活性，對(duì)ALK陽性患者的總應(yīng)答率達(dá)92%。最常見的藥物相關(guān)的不良反應(yīng)包括皮疹、惡心、嘔吐和疲勞。

       2、Entrectinib

       Entrectinib是多靶點(diǎn)(ALK、ROS、NTRK3、TRKA、NTRK2)抑制劑，是第二代ALK抑制劑。它由意大利的醫(yī)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)Nerviano醫(yī)藥科學(xué)研發(fā)，后來在2013年被授予Ignyta公司獨(dú)家代理權(quán)。NSCLC、結(jié)腸直腸癌和實(shí)體瘤正在進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤正在一期臨床試驗(yàn)。

       3、Lorlatinib(PF-06463922)

       Lorlatinib是多靶點(diǎn)(ALK、ROS)抑制劑，是第三代ALK抑制劑。它由輝瑞研發(fā)，適用于治療ALK陽性和ROS1陽性晚期NSCLC，目前已經(jīng)向FDA提交上市申請(qǐng)。FDA授予其突破性療法和孤兒藥地位。Lorlatinib獨(dú)特的大環(huán)結(jié)構(gòu)使其有更好的血腦屏障穿透能力，入腦效果較強(qiáng)，適合對(duì)其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者。研究發(fā)現(xiàn)Lorlatinib耐藥后，患者如果是存在L1198F導(dǎo)致的耐藥，可以重新用回克唑替尼。

       目前，國內(nèi)由輝瑞申請(qǐng)進(jìn)口注冊。

       4、洛普替尼(TPX-0005、Ropotrectinib)

       洛普替尼是多靶點(diǎn)(ALK、ROS、NTRK3、TRKA、NTRK2)抑制劑，是第四代ALK抑制劑。由TP Therapeutics研發(fā)，目前處于臨床I/II期，用于治療非小細(xì)胞肺癌和實(shí)體瘤。

       目前，國內(nèi)由TP Therapeutics和愛恩希(北京)醫(yī)療科技申請(qǐng)進(jìn)口注冊。