主導乳腺發(fā)育的細胞譜系也可能引起乳腺癌。盡管這些譜系及它們所包含的干細胞和祖細胞已被廣泛的研究，但這些譜系中增加乳腺癌風險的因素仍未知，阻礙了化學預(yù)防藥物的研究。在一項新研究中，多倫多的科學家們深入調(diào)查了乳腺細胞譜系，并得出結(jié)論：乳腺干細胞對孕酮的反應(yīng)是由表觀遺傳蛋白促進的。
相關(guān)結(jié)果于6月19日以“Mammary Molecular Portraits Reveal Lineage-Specific Features and Progenitor Cell Vulnerabilities”為題發(fā)表在Journal of Cell Biology雜志。文章描述了從小鼠和婦女中分離出來的細胞的表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的全面概況，并指出用藥物抑制表觀遺傳蛋白可以預(yù)防高危婦女乳腺癌的發(fā)生。
論文通訊作者、瑪格麗特公主癌癥中心資深科學家Rama Khokha說:“目前，還沒有針對罹患乳腺癌高風險婦女的護理標準預(yù)防措施。盡管干細胞和祖細胞是癌癥發(fā)展的基礎(chǔ)已越來越為人們所知，但我們?nèi)狈︶槍@些細胞進行化學預(yù)防的策略。"
祖細胞增加引發(fā)乳腺癌風險
為了進一步了解這些祖細胞，并找出可能被用來預(yù)防乳腺癌發(fā)展的任何漏洞，Khokha博士及其同事從小鼠乳腺中分離出細胞，并檢查它們是如何響應(yīng)孕酮而改變的（孕酮與乳腺癌有關(guān) ）。
先前，研究人員已經(jīng)測量了乳腺細胞產(chǎn)生的所有RNA分子?，F(xiàn)在，他們量化了所有細胞的蛋白質(zhì)，并評估了細胞的表觀基因組（細胞染色體的各種化學修飾，這些修飾有助于確定哪些基因被激活和關(guān)閉）。
這一關(guān)于乳腺細胞的總概況 顯示，在對孕酮的反應(yīng)中，祖細胞，尤其是腔前體細胞（luminal progenitor cells）上調(diào)了許多負責修飾細胞染色體的表觀遺傳調(diào)控蛋白。
乳腺包含兩種類型的細胞，基底細胞 和腔細胞（basal and luminal），它們來自特殊的干細胞或祖細胞。在妊娠或月經(jīng)周期中，孕酮誘導基底細胞和腔內(nèi)祖細胞數(shù)量擴張并驅(qū)動乳腺形成，但是乳腺祖細胞也可能導致癌癥。孕酮暴露和干細胞增殖與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)，攜帶BRCA1或其他基因突變的女性的祖細胞數(shù)量往往會增加，從而使她們面臨罹患乳腺癌的高風險。
表觀遺傳抑制劑調(diào)節(jié)祖細胞活性
發(fā)現(xiàn)祖細胞對表觀遺傳調(diào)控蛋白的影響之后，Khokha博士和同事們測試了多種表觀遺傳抑制劑。“我們認為，抑制表觀遺傳調(diào)節(jié)蛋白的藥物可能會抑制干細胞和祖細胞對孕酮的反應(yīng)。”Khoka博士解釋說。
研究人員測試了多種表觀遺傳抑制劑，其中許多已經(jīng)獲得FDA批準。有幾種抑制了小鼠乳腺祖細胞的增殖并減少了細胞總數(shù)。
一種叫地西他濱（decitabine）的藥物能抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，被批準用于治療骨髓增生異常綜合征，延緩了易患乳腺癌的嚙齒動物腫瘤的形成。
Khokha及其同事隨后測試了表觀遺傳抑制劑對從罹患乳腺癌高風險女性身上分離的乳腺祖細胞的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，來自BRCA1突變患者的祖細胞特別容易受到表觀遺傳抑制劑（包括地西他濱）的影響；另有研究表明，地西他濱還抑制了BRCA2基因突變患者的祖細胞活性。
“這些結(jié)果不僅表明，祖細胞對特定表觀遺傳蛋白的依賴性在小鼠和人類之間是保守的，還突顯了將表觀遺傳療法作為化學預(yù)防的一種形式靶向人類乳房中這些重要細胞類型的潛力。”Khokha博士總結(jié)道。
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