近日，CDE（國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心）發(fā)布了第二十八批擬納入優(yōu)先審評程序藥品注冊申請的公示名單，4個抗PD-1單抗產(chǎn)品赫然在列，包括恒瑞醫(yī)藥的注射用卡瑞利珠單抗（SHR-1210）、君實生物的特瑞普利單抗注射液（JS001）、信達生物的信迪利單抗注射液（IBI308）和唯一一款來自外籍默沙東的帕博利珠單抗注射液（Keytruda），登上這批優(yōu)先審評“榮譽榜”的入選理由為“與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢”。

       CDE方面表示：“一旦獲得優(yōu)先審評資格，將在技術(shù)審評、藥品檢驗、生產(chǎn)現(xiàn)場核查、臨床核查等各個環(huán)節(jié)予以優(yōu)先。”業(yè)內(nèi)普遍預(yù)計，這些備受期待的重磅品種有望于今年內(nèi)陸續(xù)獲批上市，填補中國市場的空白。

       顯而易見，恒瑞醫(yī)藥、君實生物、信達生物都成為PD-1抗體的第一梯隊，三家不分伯仲，處于貼身肉搏的激烈競爭中。其中“A股藥王”恒瑞一直在抗腫瘤領(lǐng)域深耕不輟，是國內(nèi)知名的抗腫瘤產(chǎn)研銷結(jié)合的供應(yīng)商，擔(dān)任國家抗腫瘤藥技術(shù)創(chuàng)新產(chǎn)學(xué)研聯(lián)盟牽頭單位，并建有國家靶向藥物工程技術(shù)研究中心。最新數(shù)據(jù)顯示其去市值已逼近2500億，增長勢頭迅猛。

       其實恒瑞去年市值已突破2000億，當(dāng)之無愧地成為醫(yī)藥“市值一哥”。4月28日，恒瑞醫(yī)藥公布了2018年第一季度財務(wù)報表，不論從總資產(chǎn)還是同比營業(yè)收入都比2017年有所增長，分別是4.78%和21.70%。恒瑞2017年年報顯示，全年營業(yè)收入138.36億元（+24.72%），歸屬于上市公司股東的凈利潤為32.17億元（+24.25%），扣非凈利潤為31.01億元（+19.76%）。

       資料顯示，恒瑞主營主要產(chǎn)品涵蓋抗腫瘤藥、手術(shù)**類用藥、特殊輸液、造影劑、心血管藥等眾多領(lǐng)域，但抗腫瘤藥依然占據(jù)利潤大頭，成為所有業(yè)務(wù)中毛利的支柱板塊。

       在恒瑞抗腫瘤藥中，熱度持續(xù)走高的抗PD-1和抗PD-L1抗體也被列為企業(yè)重點發(fā)展對象。首先發(fā)展PD-1/PD-L1單抗符合腫瘤制藥巨頭的定位，其次作為市值一哥，有足夠的財力支撐耗資巨大的新藥研發(fā)，最后抗體藥等生物藥是全球藥企爭搶的戰(zhàn)略高地，已是時代發(fā)展趨勢，所以A股醫(yī)藥龍頭的恒瑞自然要與時俱進、緊跟潮流。

       能看到，近兩年伴隨生物技術(shù)的顛覆性革命創(chuàng)新，各類生物大分子藥物特別是抗體類藥物的研發(fā)已經(jīng)成為全球熱點，新型抗體藥物如抗體偶聯(lián)物、雙特異性抗體、納米抗體、腫瘤免疫療法等都是抗體藥物研發(fā)的新趨勢。PD-1/PD-L1等單抗藥物具有靶向性強、特異性高和毒副作用低等優(yōu)點，因此在抗腫瘤、 自身免疫、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域具有無限廣闊的應(yīng)用前景。

       據(jù)Evaluatepharma 數(shù)據(jù)，目前抗體藥物占整個生物技術(shù)藥物市場份額 40%左右，并且市場份額還在繼續(xù)增長，預(yù)計到 2022 年全球抗體藥物的銷售額將達到 1708 億美元，在生物技術(shù)藥中的比例將上升至 52%。

       而在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，PD-1/PD-L1抑制劑市場前景也非常廣闊。據(jù)Research and Markets報告顯示，2025年P(guān)D-1/PD-L1抑制劑將以23.4%的年均復(fù)合率增長，預(yù)計峰值能達到350億美元，正是龐大的市場吸引恒瑞等企業(yè)紛紛加入PD-1/PD-L1單抗開發(fā)行列。

       恒瑞的PD-1抗體最知名的莫過于SHR-1210（卡瑞利珠單抗），據(jù)報道2017年3月，在WHO公布的第77期藥物信息目錄中，恒瑞的PD-1單抗被收錄其中，非專利藥物名（INN）為“Camrelizumab SHR-1210”。恒瑞PD-1單抗成為繼康弘藥業(yè)的第2個獲得WHO 非專利藥物名的國產(chǎn)生物藥，同時也是首個獲得WHO非專利藥物名的國產(chǎn)抗體藥物。

       目前SHR-1210最快進展是在非小細胞肺癌、食管癌中開展臨床三期，在肝細胞癌、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、鼻咽癌等方面也在進行相應(yīng)臨床，可見適應(yīng)癥也十分廣泛。2015年，恒瑞還將SHR-1210有償許可給美國Incyte公司，總金額達7.95億美元。

       然而事情進展并不順利，Incyte在隨后的臨床實驗中，發(fā)現(xiàn)SHR-1210與一種獨特而溫和的副作用——1級和2級的血管瘤（一種小的非癌性的血管皮膚增生）有關(guān)，該結(jié)果還發(fā)布在《Phase I study of the anti-PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors》文章中，文章公布58名患者不良反應(yīng)情況，有79.3%的受試者出現(xiàn)反應(yīng)性毛細血管瘤癥狀，為此Incyte不得不遺憾地中斷SHR-1210的繼續(xù)實驗，并轉(zhuǎn)向新的合作伙伴MacroGenics，與MacroGenics達成9億美元的PD-1抗體制劑的新協(xié)議。

       雖然SHR-1210在海外遭遇些許挫折，但并未影響其在國內(nèi)PD-1抗體的領(lǐng)先地位，目前仍在多個癌種中進行受試者招募與臨床試驗，迄今為止，恒瑞已經(jīng)為PD-1投入11.2億元左右資金。

       除了SHR-1210，在抗PD-L1藥物方面，恒瑞還自主研發(fā)了SHR-1316。2017年12月14日，公司發(fā)公告，稱人源化抗 PD-L1單抗SHR-1316注射液已獲CFDA批準(zhǔn)進行臨床試驗，同樣用于惡性腫瘤的治療。截止當(dāng)時，恒瑞在SHR-1316注射液研發(fā)上已投入約3400萬元。

       外界評價，恒瑞的PD-1/PD-L1抗體研發(fā)顯示出公司在生物藥與類似物領(lǐng)域的全新布局，恒瑞不僅是“市值一”，還是“研發(fā)一哥”，在國內(nèi)臨床試驗管理以及腫瘤產(chǎn)品線商業(yè)化方面的一流實力，定會讓抗體藥的全球競技場變得更加熱鬧非凡。

       實際上，貝伐單抗生物類似物近年來也成為各大藥企激烈角逐的對象。貝伐單抗由羅氏子公司基因泰克等企業(yè)聯(lián)合開發(fā)，也是一種人源化的抗-VEGF 單抗，2004 年FDA就批準(zhǔn)了該藥物的上市申請，2017 年其全球市場的銷售額為 68.08億美元，其中中國市場貢獻的銷售額為1億美元，占比大約為1.5%。

       目前不少國內(nèi)制藥企業(yè)針對貝伐單抗進行仿制開發(fā)，恒瑞也是眾多選手之一，主要適應(yīng)癥是非小細胞肺癌，但實際上貝伐單抗治療范圍很廣，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移性腎細胞癌、宮頸癌和卵巢癌等都有療效，因此該款藥物被稱為抗腫瘤的"多面手"。

       不僅研發(fā)單一抗體，恒瑞還在此基礎(chǔ)上開發(fā)抗體毒素偶聯(lián)物?？贵w偶聯(lián)藥物（Antibody-drug Conjugate ，ADC）是擁有強細胞**的化療藥物，通過連接物與單抗偶聯(lián)形成的，兼具小分子藥物強大的殺傷力和純單抗高度的靶向性。

       2017年恒瑞財報顯示，恒瑞的創(chuàng)新模式從初期“me-too”、“me-better”逐步走向源頭創(chuàng)新，創(chuàng)新藥布局也從小分子向大分子藥物轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的ADC技術(shù)平臺，并率先在國內(nèi)申請國際領(lǐng)先的ADC“生物導(dǎo) 彈”。

       例如，注射用SHR-A1201是恒瑞2013年申報的ADC，目前已經(jīng)進入臨床階段；2017年恒瑞的另一款抗體藥物偶聯(lián)體——注射用SHR-A1403，還經(jīng)FDA批準(zhǔn)開展藥物臨床試驗，成為國內(nèi)首個獲得美國FDA批準(zhǔn)臨床的ADC藥物。

       恒瑞董事總經(jīng)理周云曙曾表示，“恒瑞醫(yī)藥有三個夢想：第一個是產(chǎn)品即制劑出口海外；第二個是具有創(chuàng)新意義的創(chuàng)新藥在中國上市；第三個是真正意義的原研創(chuàng)新藥在全球上市。”由此看來，“一哥”恒瑞的確在踏實踐行企業(yè)的愿景，奮力奔跑在夢想的道路上，距離成功也越來越近。