阿斯利康生物類呼吸藥Fasenra治療COPDIII期臨床失敗

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2018-05-14

阿斯利康近日公布了生物類呼吸藥Fasenra（benralizumab）治療中度至非常重度慢性阻塞性肺?。–OPD）的III期臨床研究GALATHEA的頂線數(shù)據(jù)。

阿斯利康近日公布了生物類呼吸藥Fasenra（benralizumab）治療中度至非常重度慢性阻塞性肺?。–OPD）的III期臨床研究GALATHEA的頂線數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，該研究未能達(dá)到使COPD病情加重實(shí)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著降低的主要終點(diǎn)。COPD病情加重會(huì)顯著損害患者生活質(zhì)量，并與疾病進(jìn)展、肺功能加速下降、肺動(dòng)脈高壓、住院率和死亡率增加有關(guān)；在臨床管理中，改善肺功能、減少惡化以及管理日常癥狀如呼吸困難非常重要。該項(xiàng)研究中，F(xiàn)asenra的安全性和耐受性與以往研究中一致。目前，阿斯利康正對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行全面評(píng)估，相關(guān)結(jié)果將在即將召開的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。

這是Fasenra治療COPD III期臨床項(xiàng)目VOYAGER 的首批數(shù)據(jù)。該項(xiàng)目包括2個(gè)III期研究，入組近4000例患者，是迄今開展的規(guī)模COPD生物制劑開發(fā)項(xiàng)目。除了GALATHEA外，阿斯利康正開展另一個(gè)III期研究TERRANOVA，二者均為隨機(jī)、雙盲、56周安慰劑對(duì)照、多中心研究，在橫跨一系列基線嗜酸性粒細(xì)胞水平且存在既往病情加重史的中度至非常重度COPD患者中開展，評(píng)估Fasenra作為雙聯(lián)或三聯(lián)療法的一種附加療法，與安慰劑進(jìn)行比較。

目前，阿斯利康正等待TERRANOVA的結(jié)果，屆時(shí)將對(duì)這2個(gè)研究進(jìn)行全面完整評(píng)估，以確定Fasenra治療COPD的下一步開發(fā)策略。

COPD是一種漸進(jìn)性肺部疾病，據(jù)估計(jì)，該病影響全球約3.84億人，預(yù)計(jì)到2020將成為第三大致死因素。初次診斷時(shí)，約1/3為嚴(yán)重或非常嚴(yán)重的COPD類型。另外，約有30-40%的中度至重度COPD患者即便接受三聯(lián)吸入療法（ICS/LAMA/LABA）病情仍不受控制并繼續(xù)惡化。

Fasenra是一種單克隆抗體藥物，靶向結(jié)合嗜酸性粒細(xì)胞上的白細(xì)胞介素5受體的α亞基（IL-5Rα），并獨(dú)特地招募自然殺死細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡從而快速耗竭嗜酸性粒細(xì)胞，后者是一種白細(xì)胞，這是機(jī)體免疫系統(tǒng)正常組成的一部分，其水平升高可引發(fā)氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性，導(dǎo)致哮喘和COPD癥狀加重，肺功能下降，急性加重風(fēng)險(xiǎn)升高。

Fasenra是阿斯利康開發(fā)的首個(gè)呼吸學(xué)生物制劑，也是唯一一款在給藥24h內(nèi)能提供直接、快速、嗜酸性粒細(xì)胞幾乎完全耗盡的呼吸學(xué)生物療法。截至目前，該藥已獲美國(guó)、歐盟、日本及其他幾個(gè)國(guó)家和地區(qū)批準(zhǔn)用于重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘。

IL-15抑制劑治療COPD：GSK穩(wěn)操勝券？未必！

Fasenra也是繼葛蘭素史克（GSK）Nucala和梯瓦Cinqaero之后上市的第三款I(lǐng)L-5抑制劑類抗炎藥，3種藥物均已獲批治療重度嗜酸性粒細(xì)胞哮喘。后2者靶向IL-5，其中Nucla每月皮下注射一次，Cinqaero每月靜脈輸注一次，這2種藥物通過(guò)抑制IL-5對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞表面受體的結(jié)合作用，可降低血液、組織、痰液中嗜酸性粒細(xì)胞水平。而Fasenra每2個(gè)月（8周）皮下注射一次，靶向結(jié)合嗜酸性粒細(xì)胞表面的IL-5R直接耗竭嗜酸性粒細(xì)胞。

阿斯利康認(rèn)為，F(xiàn)asenra在療效、起效速度、給藥便利性、減少口服類固醇使用方面的綜合優(yōu)勢(shì)，將為重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者群體提供一種與眾不同的治療選擇。之前，阿斯利康CEO預(yù)測(cè)Fasenra的年銷售額峰值將達(dá)到20億美元，投行Jefferies分析師給出的數(shù)字為15億美元，但這取決于Fasenra是否能成功開發(fā)COPD適應(yīng)癥。

而在這方面，GSK已先行一步，去年9月GSK便向FDA提交了Nucala治療COPD的NDA，但這也并不意味著穩(wěn)操勝券，因?yàn)槠銷DA是建立在嚴(yán)重依賴生物標(biāo)志物的不穩(wěn)定數(shù)據(jù)上。去年報(bào)告的III期研究METREX中，Nucala達(dá)到了降低中度至重度COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)的目標(biāo)，與安慰劑相比降低18%，勉強(qiáng)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，但第2個(gè)III期研究METREO中卻未能達(dá)到這一目標(biāo)。GSK表示，針對(duì)這2項(xiàng)研究的薈萃分析表明Nucala對(duì)具有較高嗜酸性粒細(xì)胞水平的COPD患者可能最有效，這意味著在治療方面可能需要甄選出最有可能對(duì)Nucala治療有反應(yīng)的患者。

此次研究失利也并非Fasenra治療COPD的首次受挫。早在2014年的一項(xiàng)IIa期研究中，該藥不僅沒(méi)能降低重度COPD患者急性加重率，還觀察到了更高的治療突發(fā)不良事件發(fā)生率。當(dāng)時(shí)阿斯利康高管堅(jiān)信更好的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和患者遴選能在COPD這一疾病領(lǐng)域帶來(lái)勝利，而事實(shí)證明仍難以捉摸。GALATHEA研究中沒(méi)有出現(xiàn)新的安全性或耐受性問(wèn)題，這也許是此次公告中唯一的好消息。TERRANOVA研究結(jié)果的成敗對(duì)于COPD開發(fā)至關(guān)重要。

阿斯利康耕耘呼吸領(lǐng)域已有40年歷史，這也是公司主要治療領(lǐng)域之一，僅2017年全球有超過(guò)1700萬(wàn)人接受了其多樣化組合產(chǎn)品的治療。近年來(lái)，受專利懸崖及定價(jià)壓力影響，阿斯利康業(yè)績(jī)持續(xù)下滑，而Fasenra正是公司希望能恢復(fù)其呼吸專營(yíng)權(quán)增長(zhǎng)的3大生物制品之一。然而， IL-13抑制劑tralokinumab治療哮喘在3個(gè)III期臨床研究遭遇失敗，已被阿斯利康放棄。另一個(gè)是靶向胸腺基質(zhì)淋巴生成素的抗體tezepelumab，由阿斯利康與安進(jìn)合作開發(fā)，目前治療重度哮喘處于III期臨床開發(fā)。

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