B淋巴細(xì)胞作為抗體免疫應(yīng)答過程中的重要參與者，維系著人類的健康，B細(xì)胞的免疫活化進(jìn)程在其質(zhì)膜表面的B細(xì)胞受體（BCR）識別外來病原體抗原后啟動。該研究組的前期工作揭示B細(xì)胞利用BCR來精確地識別抗原的理化性狀。其中，表達(dá)IgM-BCR的初始型B細(xì)胞的免疫活化對機(jī)械力信號敏感，呈現(xiàn)低、中、高的階梯型多閾值效應(yīng)，而表達(dá)IgG-BCR的記憶性B細(xì)胞的免疫活化需要的機(jī)械力閾值極低。該論文結(jié)合基于雙鏈DNA的機(jī)械力探針系統(tǒng)和基于全內(nèi)反射、共聚焦及超分辨熒光顯微鏡等高速高分辨率成像系統(tǒng)，對記憶性B細(xì)胞的IgG-BCR免疫活化的機(jī)械力超敏感閾值的分子機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)地研究。
該論文發(fā)現(xiàn)這種超敏感活化閾值依賴于靜息態(tài)下IgG-BCR胞內(nèi)區(qū)同細(xì)胞膜內(nèi)葉的貼附狀態(tài)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，貼附在細(xì)胞膜內(nèi)葉的IgG-BCR胞內(nèi)區(qū)所帶的正電荷將帶有負(fù)電的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）高度富集到IgG-BCR的膜微區(qū)域中從而降低了IgG-BCR的機(jī)械力活化閾值。通過操縱IgG-BCR膜微區(qū)域中PIP2的含量可以顯著改變IgG-BCR活化的閾值和敏感性。相比于記憶性IgG-BCR而言，初始型IgM-BCR缺少富集PIP2的能力，因此表現(xiàn)為多閾值效應(yīng)。該研究從一個嶄新的角度為記憶性B淋巴細(xì)胞在識別病原體抗原后，展現(xiàn)的快速高效的免疫活化以及后續(xù)增強(qiáng)的記憶性抗體應(yīng)答提供了新的解釋。為B淋巴細(xì)胞的免疫識別、免疫活化和免疫調(diào)節(jié)研究提供了新的研究思路，幫助人們進(jìn)一步理解自身免疫疾病，從而對探索相關(guān)疾病的致病機(jī)理、以及藥物**研發(fā)等重要工作提供新的理論依據(jù)。
劉萬里研究組一直致力于使用新型的高速高分辨率的活細(xì)胞單分子熒光成像技術(shù)，結(jié)合傳統(tǒng)的分子免疫學(xué)、生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究手段，對B淋巴細(xì)胞的免疫活化及相關(guān)疾病的分子機(jī)制進(jìn)行研究。繼2013年在《免疫學(xué)雜志》(Journal of Immunology)，2015年在《歐洲免疫學(xué)雜志》(European Journal of Immunology)和《eLife》，2017年在《eLife》上發(fā)表B淋巴細(xì)胞的免疫活化受到機(jī)械力調(diào)控的相關(guān)論文后，這一新成果是他對該領(lǐng)域的又一貢獻(xiàn)。
劉萬里研究員為本文的通訊作者，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的PTN項(xiàng)目博士生萬政鵬是本文的第一作者。本研究需要大力整合分子免疫學(xué)、生物化學(xué)合成、細(xì)胞生物學(xué)、高精度活細(xì)胞成像和生物物理學(xué)等不同學(xué)科的交叉優(yōu)勢，在研究過程中得到了中科院成都生物研究所王飛研究員、唐卓研究員，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)鄭基深研究員，浙江大學(xué)陳偉教授，中科院生物物理所婁繼忠研究員，中科院生化細(xì)胞所許琛琦研究員，中科院力學(xué)研究所龍勉研究員，清華大學(xué)祁海教授，北京大學(xué)孫育杰教授等的大力支持。該研究由國家自然科學(xué)基金委、科技部、青年千人計劃和清華大學(xué)免疫學(xué)研究所提供經(jīng)費(fèi)支持。
圖. 基于記憶性B細(xì)胞受體（IgG-BCR）胞內(nèi)區(qū)富集磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）具有超低機(jī)械力活化閾值的機(jī)制概念手繪圖 （原稿：清華大學(xué)趙興旺）
圖.記憶性B細(xì)胞受體（IgG-BCR）胞內(nèi)區(qū)富集磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）具有超低機(jī)械力活化閾值的卡通模式圖
原文鏈接：
http://jcb.rupress.org/content/early/2018/04/20/jcb.201711055
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