銀屑?。≒soriasis）是一種常見(jiàn)的通常伴有角化細(xì)胞異常增殖等特征的鱗屑丘疹性皮膚病。該病在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率為0.1%~3%，不同國(guó)家的發(fā)病率相差較大，歐美國(guó)家的該病發(fā)病率為2%~3%，我國(guó)銀屑病發(fā)病率相對(duì)較低，為0.4%左右。銀屑病研究早期傳統(tǒng)藥物靶點(diǎn)主要集中于表皮增生與炎癥。而近年來(lái)，銀屑病的新藥研發(fā)主要集中于四大類(lèi)靶點(diǎn)：腫瘤壞死因子（TNFα），磷酸二酯酶4（PDE4），Janus激酶（JAK）和白介素及其受體（IL/ILR）。本文擬對(duì)以白介素家族為藥靶的銀屑病藥物進(jìn)行研究。
圖1 Th17細(xì)胞的IL-23/IL-17/IL-22信號(hào)通路在銀屑病發(fā)病過(guò)程中的作用機(jī)制
2006年前后，Zheng[1],Iwakura[2]等人逐漸發(fā)現(xiàn)了IL-12與IL-23在銀屑病發(fā)病中的作用，此后的一系列研究逐漸將白介素家族與銀屑病病理間千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系描述清楚。一般來(lái)說(shuō)，患病部位在經(jīng)過(guò)外源創(chuàng)傷或感染后，樹(shù)突狀細(xì)胞與巨噬細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生IL-23、TNFa、IL-6、TGF-β等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子會(huì)激活Th17細(xì)胞。Th17細(xì)胞屬于CD4+類(lèi)型的細(xì)胞，激活后的Th17細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生IL-17、IL-22，同時(shí)單核細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生IL-19、IL-20、IL-24，從而促使銀屑病前皮膚轉(zhuǎn)變?yōu)殂y屑病斑塊。具體來(lái)說(shuō)，病變過(guò)程包括組織血管生成反應(yīng)、嗜中性粒細(xì)胞募集、角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子釋放和趨化因子促使病變皮膚內(nèi)產(chǎn)生炎癥惡性循環(huán)[3]。在銀屑病藥物研發(fā)過(guò)程中，越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)到 Th17信號(hào)軸的重要性，以該信號(hào)通路上的因子為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的抗體類(lèi)藥物或抑制劑類(lèi)藥物也相繼面世。
在針對(duì)于IL-23的靶向藥物中，強(qiáng)生公司的藥物Ustekinumab早在2009年就于北美，歐洲等地獲得了使用許可，這也是第一個(gè)由FDA批準(zhǔn)用于銀屑病治療的Anti-IL12/IL23單抗，是IL-23靶向藥物中的大哥。該藥可同時(shí)結(jié)合IL-23與IL-12的P40亞基，從而抑制這些細(xì)胞因子與其細(xì)胞表面受體的相互作用[5]。Ustekinumab通過(guò)皮下注射給藥，于第0周和第4周給藥，之后每12周給藥1次。在編號(hào)NCT00267969與NCT00307437的兩項(xiàng)平行雙盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，給藥12周后，45 mg給藥劑量下PASI 75值為66.7~67.1%，而90mg給藥劑量下PASI 75值為66.4~75.7%[4][5]。另一項(xiàng)研究則分別在第0、4、12周給予患者不同劑量的Ustekinumab，且各組均表現(xiàn)出了比TNFa 單抗類(lèi)藥物Etanercept每?jī)芍?次給藥的治療方法更好的療效[6]。而在較新的藥物中，來(lái)自Janssen公司的Guselkumab最為出彩，該藥為靶向IL-23的P19亞基的IgG1λ型藥物。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲鎮(zhèn)靜劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Guselkumab組患者在用藥16周后具有顯著的斑塊清除率[7]。該藥于2017年7月獲得皮下注射的臨床許可，用于治療重度斑塊型銀屑病。在第十六屆歐洲性病與皮膚病大會(huì)上，強(qiáng)生展示出的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)顯示，在給予Guselkumab注射治療16周之后，銀屑病幾乎被完全治愈，即展示出了90%的PASI（PASI 90）[8]。另外ABT874，MK-3222，BI655066等藥物也都進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。
與此同時(shí)，另一大類(lèi)藥物即靶向IL-17的藥物也正如雨后春筍般不斷涌現(xiàn)。諾華公司的Secukinumab為完全靶向IL-17A的IgG1k型單抗。2015年，Secukinumab被美國(guó)和歐洲批準(zhǔn)為治療中重度斑塊型銀屑病的一線藥物。在兩項(xiàng)針對(duì)重度斑塊型銀屑病的雙盲12周Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，Secukinumab在150mg和300mg的給藥劑量下可分別達(dá)到67.0~71.6%和77.1~81.6%的PASI75的治療效果，顯著優(yōu)于使用Etanercept每?jī)芍?次給藥50mg的治療方法。在編號(hào)為NCT01555125的研究中，進(jìn)行了平行雙盲安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，12周時(shí)150mg和300mg給藥組則分別達(dá)到了69.5%和75.9%的PASI 75的治療效果[10]。
據(jù)諾華2017年財(cái)報(bào)，Secukinumab的全年銷(xiāo)售額為21億美元，甚至超過(guò)了某些老牌銀屑病治療藥物。同時(shí)，Secukinumab也展現(xiàn)出了更為廣泛的治療適應(yīng)癥，如中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎、僵直性脊柱炎等。另外Eli Lily公司的藥物Ixekizumab同樣呈現(xiàn)蒸蒸日上之勢(shì)。該藥為IgG4型單抗，由兩個(gè)相同的輕鏈多肽組成。已見(jiàn)諸報(bào)道的雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，每4周接受80mg給藥劑量的患者，12周后的PASI75可達(dá)到77.5-89.7%[11]。該藥于2016年在美國(guó)、歐洲、日本都已批準(zhǔn)上市。此外，還有靶向IL-17受體的單抗類(lèi)藥物AstraZeneca，但該藥目前還只在日本批準(zhǔn)上市。
從幾種已經(jīng)上市的白介素單抗類(lèi)藥物的銷(xiāo)售額來(lái)看，其都呈現(xiàn)出非常強(qiáng)勁的上升趨勢(shì)，尤以Secukinumab上升最快。究其原因，與國(guó)際市場(chǎng)對(duì)銀屑病藥物的強(qiáng)烈需求和其他傳統(tǒng)藥物的療效不盡如人意都有關(guān)系。目前銀屑病類(lèi)藥物仍然被TNFa單抗如Etanercept統(tǒng)治，然而有40%的患者對(duì)TNFa單抗或阻斷劑類(lèi)藥物反應(yīng)不足或無(wú)反應(yīng)。以白介素為靶點(diǎn)的單抗類(lèi)藥物在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出了更好的療效，將來(lái)很有可能撼動(dòng)TNFa阻斷劑藥物的地位。
綜上所述， IL-23 /Th17（IL-17）信號(hào)傳導(dǎo)途徑在銀屑病的發(fā)病機(jī)理中起著核心作用，已面市或正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的單抗類(lèi)藥物都展現(xiàn)出了很好的治療前景，且很多藥物的療效比傳統(tǒng)藥物如Etanercept等更為顯著。阻斷IL-17、IL-23的生物制劑是治療銀屑病的高效且安全的治療選擇，將在未來(lái)銀屑病制藥市場(chǎng)上繼續(xù)高歌猛進(jìn)。
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