羅氏最近在Tecentriq（atezolizumab）和Cotellic（cobimetinib）聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的臨床試驗(yàn)遭遇挫折。在四名患者死亡后，羅氏暫時停止了招募患者進(jìn)入轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的II期MODUL臨床試驗(yàn)。其中一名患者死亡是因治療引起的心源性休克，另外兩人因疾病進(jìn)展而死亡，第四名患者的死亡明確與治療無關(guān)。羅氏公司強(qiáng)調(diào)，他們只是暫停招募來評估數(shù)據(jù)，而不是完全停止這項(xiàng)臨床試驗(yàn)，已入組的患者還將繼續(xù)接受治療。
這項(xiàng)研究旨在招募大約1,400名患者，并將他們?nèi)虢M到與Tecentriq聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的各種聯(lián)合療法試驗(yàn)中。該試驗(yàn)正在研究用FOLFOX化療和阿瓦斯汀（貝伐單抗）誘導(dǎo)治療后，根據(jù)不同的分子標(biāo)記物分組給予不同的藥物一線維持治療。具體的試驗(yàn)是評估Tecentriq和Cotellic用于HER2陰性、微衛(wèi)星高不穩(wěn)定性（MSI-H）患者，HER2陰性、微衛(wèi)星穩(wěn)定、野生型BRAF患者和HER2陰性、微衛(wèi)星穩(wěn)定BRAF突變、K-Ras（KRAS）突變患者。
Atezolizumab是由羅氏研發(fā)，于2016年5月18日獲得美國FDA批準(zhǔn)，商品名為Tecentriq®。該藥是一種Fc區(qū)改造的人源化單克隆抗體，屬于程序性細(xì)胞死亡配體（PD-L1）阻斷劑。目前被批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療，適用人群為在鉑類化療期間或化療后病情惡化，或接受鉑類化療聯(lián)合新輔助或輔助外科治療12個月內(nèi)病情進(jìn)展的患者。此外， Atezolizumab也批準(zhǔn)用于鉑類化療后疾病進(jìn)展以及接受EGFR或ALK靶向藥物治療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。
近年來，投資者正密切關(guān)注著腫瘤免疫療法領(lǐng)域的進(jìn)展，以期開辟一個利潤豐厚的市場。羅氏很快表示，臨時停止此試驗(yàn)招募的決定不會影響正在進(jìn)行的組合療法的其他臨床試驗(yàn)，包括III期IMblaze370試驗(yàn)，該試驗(yàn)正研究雞尾酒療法用于mCRC的三線治療。
如果Tecentriq和Cotellic聯(lián)用在治療mCRC的適應(yīng)癥上獲得批準(zhǔn)，這將意味著兩種藥物將有不錯的市場前景。目前，Cotellic與羅氏的Zelboraf都獲批用于黑色素瘤的治療，而腫瘤免疫藥物Tecentriq在肺癌和膀胱癌適應(yīng)癥上也獲得了FDA的認(rèn)可。
由于在肺癌和膀胱癌適應(yīng)癥上已經(jīng)擁有多個PD-1和PD-L1抑制劑的競爭，特別是Tecentriq的療效還尚未在一線肺癌領(lǐng)域得到證實(shí)，羅氏更要加強(qiáng)在其他適應(yīng)癥的競爭力。羅氏需要依靠Tecentriq以及其他新藥如多發(fā)性硬化藥物Ocrevus來開疆拓土，以此抵擋多個手中王牌藥物的生物類似藥的競爭。
不過這條新聞并未影響羅氏的股價。而這次試驗(yàn)中涉及的另一個藥物Cotellic的研發(fā)公司Exelixis的股價自2月以來一直下跌，這次雖然又遭重創(chuàng)，但似乎漸漸有上升勢頭。除了受這次暫停試驗(yàn)的影響，另一個因素是最近默沙東和Incyte的Keytruda/Epacadostat組合療法3期臨床試驗(yàn)Echo-301/KEYNOTE-252遭遇滑鐵盧，這項(xiàng)聯(lián)合治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)，與Keytruda單藥治療相比，聯(lián)合用藥未能改善總體人群無進(jìn)展生存期。這在當(dāng)天就給火熱的IDO研發(fā)領(lǐng)域澆了一盆冷水，這些情況加劇了投資者對腫瘤免疫療法的擔(dān)憂。
這次暫停試驗(yàn)似乎引起了投資者對組合療法有效性的強(qiáng)烈關(guān)注。多種不同的腫瘤免疫藥物聯(lián)用可以擴(kuò)大PD-1 / PD-L1的適應(yīng)癥范圍，并增加數(shù)十億美元的銷售額，Incyte的失敗是對這個想法的一種沉重打擊。Epacadostat作為單藥時的臨床療效并不理想，但它基于早期的聯(lián)合用藥結(jié)果吸引了大量資金炒作其未來預(yù)期。默沙東和其他幾家競爭對手紛紛搶先進(jìn)入這個花費(fèi)巨大的臨床開發(fā)熱潮。Incyte的這個IDO抑制劑至少有30個正在進(jìn)行的針對不同癌癥的臨床試驗(yàn)，另外還有類似組合的其他藥物臨床試驗(yàn)正火熱開展。去年，分析師曾預(yù)計(jì)epacadostat將在2022年產(chǎn)生30億美元的收入?，F(xiàn)在的預(yù)計(jì)則縮水到6億美元，而這可能還過于樂觀。
參考來源：
1. Roche halts enrollment in a PhII combo study of Tecentriq and Cotellic in wake of several patient deaths
2. Roche hits pause on Tecentriq-Cotellic trial enrollment after deaths raise red flags
3. Roche Halts Colorectal Cancer Trial Recruitment After 4 Patient Deaths
作者簡介：瀟瀟雨，藥物研發(fā)從業(yè)者，藥劑小碩一枚，專注于藥物調(diào)研、新藥動態(tài)、企業(yè)跟蹤和學(xué)術(shù)前沿。
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