自2015年8月18日《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》發(fā)布以來，提高藥品審批標(biāo)準(zhǔn)和推進(jìn)仿制藥質(zhì)量一致性評價的相關(guān)政策，拔高了化學(xué)仿制藥的審批標(biāo)準(zhǔn)，引發(fā)國內(nèi)兩千多家化學(xué)仿制藥生產(chǎn)廠家的“生存保衛(wèi)戰(zhàn)”。

       藥品審批標(biāo)準(zhǔn)的提高，主要是指仿制藥由當(dāng)時的“仿已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”標(biāo)準(zhǔn)，調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”標(biāo)準(zhǔn)。于是，未申報的仿制藥一律要以原研藥品作為參比制劑，確保新批準(zhǔn)的仿制藥質(zhì)量和療效與原研藥品一致。對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，則按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評價。

       相關(guān)配套政策發(fā)布時間集中在2016年，2016年仿制藥申報一度跌入歷史新低。那么，2017年仿制藥申報到底是什么情況？數(shù)據(jù)的背后又透露出哪些新的問題？

       2017申報臨床、BE備案、一致性評價補(bǔ)充申請數(shù)據(jù)：

       BE啟動數(shù)量大提升

       2017年新申報臨床的化學(xué)藥品中，已確定注冊分類的有318個受理號，其中：新3類（仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品）僅2個，為新疆特豐藥業(yè)的水合氯醛直腸用溶液和咪 達(dá) 唑 侖口服液；新4類（仿制境內(nèi)已上市原研藥品的藥品）有1個，為云南龍海天然植物藥業(yè)的丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液；新1類有271個，占比68%；新2類有44個。由此可見，新3類申報大幅度下滑。

       已公開的BE備案登記號數(shù)趨勢，也可側(cè)面反映BE研究“寬進(jìn)嚴(yán)出”之后，BE研究啟動數(shù)量仍有可能逐步回復(fù)到2015年前申報的全盛期：2016年BE研究備案數(shù)為25條，2017年為385條，2018年前2個半月（截至2018年3月21日）為84條。

       一致性評價的補(bǔ)充申請開放在2017年下半年，目前已有109個受理號，其中獲批的受理號數(shù)22個，占比超過20%。瑞舒伐他汀鈣片和苯磺酸氨氯地平片是補(bǔ)充申請受理號數(shù)最多的兩個產(chǎn)品。瑞舒伐他汀鈣片不是國家要求第一批完成一致性評價289目錄的產(chǎn)品。雖然國家要求分期分批進(jìn)行一致性評價，但大多數(shù)企業(yè)最終會選擇市場潛力大的產(chǎn)品提前進(jìn)行一致性評價以爭取政策紅利。

       新注冊分類前的受理藥品，選哪條路徑？

       “新4類”通道更快？

       對于藥品注冊分類改革前受理的藥品注冊申請，則有兩條通路：

       一是繼續(xù)按照原規(guī)定進(jìn)行審評審批，在質(zhì)量一致性評價工作中逐步解決與原研藥品質(zhì)量和療效一致性問題，按舊化學(xué)藥注冊分類申報的2017年以后獲批的仿制藥生產(chǎn)批文中，都有在一定期限內(nèi)完成一致性評價的要求。

       另一條路就是企業(yè)自愿申請按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的新標(biāo)準(zhǔn)審批，當(dāng)時政策承諾會設(shè)立綠色通道，按新的藥品注冊申請收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)收費(fèi)，加快審評審批。截至2018年3月20日，如表1所示，共有3個產(chǎn)品以新4類獲批。那么這三個產(chǎn)品有無加快申報呢？

       四川匯宇制藥的注射用培美曲塞二鈉2016年以新4類申報，并且以“已在歐盟遞交注冊申請，獲得英國MHRA、GMP認(rèn)證”為由獲得優(yōu)先審評，最終在同年獲批。蘇州特瑞藥業(yè)的同名競品2015年以舊6類申報，排隊(duì)直到2017年8月才獲得資料發(fā)補(bǔ)的通知。

       富馬酸替諾福韋二吡呋酯片方面，成都倍特藥業(yè)、安徽貝克生物制藥和齊魯制藥以舊注冊分類3.4類報產(chǎn)。2012年安徽貝克生物制藥和江蘇正大天晴藥業(yè)分別完成BE研究，首先以舊6類報產(chǎn)；2013年齊魯制藥報產(chǎn)；浙江南洋藥業(yè)和珠海聯(lián)邦制藥中山分公司2014年報產(chǎn)。歷經(jīng)2015年臨床自查核查后，首先獲批的是舊3.4類報產(chǎn)的成都倍特；齊魯排第二，安徽貝克排第三，都是舊6類報產(chǎn)的受理號；最后則是正大天晴以新4類申報的受理號，該受理號還以“抗艾滋病藥物”為由獲得優(yōu)先審評。目前，成都倍特和齊魯已經(jīng)獲得一致性評價標(biāo)識；正大天晴以新4類獲批，理論上也屬于通過一致性評價的產(chǎn)品，無需再補(bǔ)充申請就獲得一致性評價標(biāo)識。但CDE“通過一致性評價信息”欄目中目前并沒有收錄新4類的產(chǎn)品，而沒有獲得一致性評價標(biāo)識將有可能會影響正大天晴在采購招標(biāo)中的競爭位置。

       注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）僅石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)和江蘇恒瑞醫(yī)藥股份兩家，以“臨床急需、市場短缺”為由獲得優(yōu)先審評，兩個受理號都是仿制藥上市（完成BE研究）階段。石藥歐意受理號較前以新4類注冊申報，江蘇恒瑞以舊6類注冊申報，最終石藥歐意贏得了首仿。

       綜上所述，目前已獲批的新4類產(chǎn)品通常也獲得優(yōu)先審評，從注射用培美曲塞二鈉案例來看，新4類綠色通道的排隊(duì)還是比舊6類要快。

       參比制劑的可獲得性，是否已經(jīng)完全解決？

       還有細(xì)節(jié)問題待解

       仿制藥要求質(zhì)量和療效與原研藥品一致，原研對照藥品（即參比制劑）就變得非常關(guān)鍵。但是參比制劑的購買如何合規(guī)，成為各企業(yè)研制過程中需要面對的現(xiàn)實(shí)問題。

       2016年7月發(fā)布的《總局關(guān)于研制過程中所需研究用對照藥品一次性進(jìn)口有關(guān)事宜的公告》（2016年第120號）對“以中國境內(nèi)藥品注冊為目的的研究中用于對照藥品的制劑或原料藥”和“以仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價為目的的研究中用于對照藥品的化學(xué)藥品制劑或原料藥”，都要求“對符合條件的藥物研制過程中所需對照藥品，可予以一次性進(jìn)口”。

       2017年8月《總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》進(jìn)一步放開了對“以仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價為目的的研究中用于對照藥品的化學(xué)藥品制劑或原料藥”的參比制劑確定和獲得途徑。企業(yè)除了可以通過申報一次性進(jìn)口申請及進(jìn)口備案、通關(guān)等程序來獲得參比制劑，還可通過其他方式獲得參比制劑，在提交一致性評價資料時，僅需在資料中提供購買憑證、產(chǎn)品包裝及說明書等材料，或以其他適當(dāng)方法證明參比制劑真實(shí)性即可。

       “以中國境內(nèi)藥品注冊為目的的研究中用于對照藥品的制劑或原料藥”和“以仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價為目的的研究中用于對照藥品的化學(xué)藥品制劑或原料藥”，是兩類不同的情況。前者主要針對未上市在申報的仿制藥，后者主要針對國內(nèi)已上市的仿制藥。而后者參比制劑的優(yōu)化措施能否惠及前者，暫無相對應(yīng)的法規(guī)公告。

       如表2所示，2017年8月《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜說明》反映了CFDA最關(guān)注的是原研藥品生產(chǎn)廠商產(chǎn)地。如果原研藥在國內(nèi)并沒有再繼續(xù)銷售，原研進(jìn)口又被CFDA列入?yún)⒈戎苿┠夸?。國?nèi)仿制藥企業(yè)在美國購買參比制劑，可能面臨當(dāng)時原研在國內(nèi)申報進(jìn)口的生產(chǎn)廠商產(chǎn)地可能與美國在銷的生產(chǎn)廠商產(chǎn)地不一致的問題，除非國內(nèi)仿制藥企業(yè)能提供適宜的證據(jù)證明不同產(chǎn)地產(chǎn)品的處方、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量相同，才能視為等同。但是，國內(nèi)仿制藥企業(yè)基本不能提供，于是該產(chǎn)品就有可能因?yàn)閰⒈戎苿┵I不到該規(guī)格，從而不能在國內(nèi)上市或通過一致性評價。

       小結(jié)<<<

       已上市產(chǎn)品的一致性評價標(biāo)準(zhǔn)，與未上市產(chǎn)品“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致”的注冊標(biāo)準(zhǔn)理應(yīng)一致，但筆者在日常工作時發(fā)現(xiàn)，兩類產(chǎn)品之間的政策仍有一些不同點(diǎn)。

       預(yù)計(jì)一致性評價的補(bǔ)充申請和仿制藥的申報在2018年將保持增長，新4類的報產(chǎn)受理號在2018年有可能會出現(xiàn)報復(fù)性增長。

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