任何中國(guó)藥企，在向美國(guó)出口產(chǎn)品時(shí)，必須面對(duì)FDA檢查員的不定期檢查。FDA的檢查既全面又有重點(diǎn)，例如，F(xiàn)DA檢查員通常根據(jù)《FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)》，按照藥品的原料、生產(chǎn)、成品包裝到出廠的順序進(jìn)行檢查。同時(shí)，非常重視對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝控制、防止交叉污染措施、工藝驗(yàn)證、清潔方法、設(shè)備驗(yàn)證、變更控制、水、環(huán)境、檢驗(yàn)以及檢驗(yàn)方法等進(jìn)行驗(yàn)證。FDA的飛行檢查，也就是突擊的檢查，完全是為了發(fā)現(xiàn)問(wèn)題而檢查，從不會(huì)走過(guò)場(chǎng)。

       FDA的檢查總讓人津津樂(lè)道，比如，2017年，在神奇的印度，大家發(fā)現(xiàn)：GMP現(xiàn)在越來(lái)越難做了，F(xiàn)DA檢查員對(duì)垃圾箱越來(lái)越感興趣了，在廠房后面發(fā)現(xiàn)的大量垃圾中，有撕毀的原始實(shí)驗(yàn)室和生產(chǎn)記錄（如分析報(bào)告、 XX水檢測(cè)報(bào)告和取樣記錄），而這些丟棄的、撕毀的文件上的信息與正式記錄不一致，這些都成為檢查的實(shí)物依據(jù)。

       藥廠在生產(chǎn)管理方面，若存在違反FDA的GMP（良好制造規(guī)范）時(shí)，就會(huì)收到FDA檢查員發(fā)出的警告信。僅在2009年到2017年，美國(guó)FDA對(duì)40多家中國(guó)藥企發(fā)出過(guò)進(jìn)口警示，其中不乏大型藥企。

       過(guò)去，F(xiàn)DA對(duì)藥企實(shí)行抽樣檢查。但是，隨著中國(guó)藥品大規(guī)模進(jìn)軍美國(guó)市場(chǎng)，F(xiàn)DA對(duì)中國(guó)原料藥和制劑的監(jiān)控，由抽查變?yōu)槌Ｒ?guī)檢查。目前，主要問(wèn)題是在數(shù)據(jù)，包括數(shù)據(jù)不完整、數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確、分析報(bào)告造假、記錄更換內(nèi)容、重抄記錄、日期與簽名不一致等。

       1 神秘又透明的數(shù)據(jù)完整性

       數(shù)據(jù)完整性是FDA檢查中非常重要的一個(gè)部分，也是一個(gè)持續(xù)存在的問(wèn)題，貫穿從申報(bào)到生產(chǎn)的全過(guò)程。包括但不限于：是否維護(hù)好支持cGMP的原始數(shù)據(jù)記錄，是否維護(hù)好支持市場(chǎng)銷售的資質(zhì)，數(shù)據(jù)安全性（例如共用密碼）等。還包括，數(shù)據(jù)是否造假或是否存在國(guó)際攻擊銷毀等嚴(yán)重的問(wèn)題。

       雖然，數(shù)據(jù)完整性是實(shí)驗(yàn)室最主要、最常見(jiàn)的問(wèn)題，但是，在研發(fā)部門、生產(chǎn)部門、市場(chǎng)部門，甚至藥事管理部門都廣泛存在數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題。

       在FDA的官網(wǎng)上，你可以找到數(shù)以百計(jì)的針對(duì)數(shù)據(jù)完整性的案例。足以說(shuō)明，數(shù)據(jù)完整性是FDA檢查重點(diǎn)關(guān)注的，相關(guān)企業(yè)需要打起十二分**。

       數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題是1980年仿制藥企業(yè)丑聞的主要核心問(wèn)題，當(dāng)時(shí)一些仿制藥公司被發(fā)現(xiàn)在申請(qǐng)中提供了假數(shù)據(jù)。因此，F(xiàn)DA出臺(tái)了一系列針對(duì)數(shù)據(jù)完整性和真實(shí)性的法律法規(guī)、政策等，包括FDA的《申請(qǐng)真實(shí)性政策》（簡(jiǎn)稱AIP）、《符合規(guī)定政策指導(dǎo)文件》、《批準(zhǔn)前檢查》、《仿制藥強(qiáng)制法案》、《規(guī)范遵循項(xiàng)目指導(dǎo)手冊(cè)》等。

       《符合規(guī)定政策指導(dǎo)文件》，是在1991年7月頒布的。指導(dǎo)文件陳述：“法案是為了杜絕一部分向FDA提交的申請(qǐng)材料中有不真實(shí)的陳述，賄賂或者提供非法資金。”這些行為將損害所有向FDA提交申請(qǐng)方的利益，引起FDA對(duì)全部材料的懷疑。當(dāng)出現(xiàn)這種情況，F(xiàn)DA會(huì)對(duì)全部虛假的、不當(dāng)?shù)牟牧线M(jìn)行調(diào)查，修正已經(jīng)批準(zhǔn)的或者處于審核中的申請(qǐng)。

       在飛速發(fā)展的互聯(lián)網(wǎng)時(shí)代，F(xiàn)DA對(duì)數(shù)據(jù)處理的要求“更上一層樓”，部分?jǐn)?shù)據(jù)的處理和保管必須使用“處女電腦”，即從未連接過(guò)互聯(lián)網(wǎng)，也從未與外界交換過(guò)信息的電腦，從而程度上保護(hù)數(shù)據(jù)的完整性。

       2 “聞風(fēng)喪膽”的警告信

       FDA發(fā)現(xiàn)企業(yè)GMP方面的問(wèn)題后首先會(huì)以483表的形式列出所有問(wèn)題，并要求企業(yè)在收信后的15個(gè)工作日內(nèi)進(jìn)行改正和彌補(bǔ)，并作出書面答復(fù)。如果收件人沒(méi)有在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行改正并且不能說(shuō)明原因，F(xiàn)DA將不會(huì)再發(fā)布進(jìn)一步的通知，而將直接采取執(zhí)法行動(dòng)，拒絕該企業(yè)產(chǎn)品進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，并且可能不批準(zhǔn)所有使用此企業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)的新藥申請(qǐng)。

       任何國(guó)籍的企業(yè)都有可能收到FDA的警告信，意味著該公司已經(jīng)被FDA高度關(guān)注，并且會(huì)進(jìn)入FDA的“公司適應(yīng)性歷史”存檔。其實(shí)，F(xiàn)DA只起到監(jiān)管的作用，蒞臨檢查的5-7個(gè)工作日，顯然不能全面保證藥企的產(chǎn)品和生產(chǎn)質(zhì)量。企業(yè)才是主體，一定要提高意識(shí)主動(dòng)把控質(zhì)量，并且，需要和FDA站在同一層次上看待質(zhì)量。如果大家達(dá)成一致，F(xiàn)DA可以幫助企業(yè)改進(jìn)管理；否則，F(xiàn)DA檢查員的職責(zé)就變成了打假。

       收到警告信不可怕，換位思考和后續(xù)的溝通尤為重要。遺憾的是，多數(shù)中國(guó)藥企幾乎不知道如何對(duì)待這個(gè)問(wèn)題，普遍缺乏與FDA溝通的能力和經(jīng)驗(yàn)，從而讓事情變得更糟。

       3 積極溝通避免被當(dāng)壞孩子

       業(yè)內(nèi)“老司機(jī)”建議：FDA在警告的同時(shí)，會(huì)給企業(yè)提出意見(jiàn)和建議，作為企業(yè)，需要在保證個(gè)體發(fā)生一些錯(cuò)誤后，在企業(yè)層面積極按照要求進(jìn)行整改，這樣的態(tài)度會(huì)讓FDA官員對(duì)企業(yè)保持一個(gè)積極的評(píng)價(jià)。

       首先，面對(duì)核查，不要把FDA的檢查人員當(dāng)作敵人，一位親歷10次核查的企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人說(shuō)：我親身經(jīng)歷過(guò)的FDA檢查不下10次，的感觸是，一定要從企業(yè)的角度，理解FDA的理念，我們應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，F(xiàn)DA很大程度上是幫助企業(yè)按照GMP生產(chǎn)。每一次，檢查員都會(huì)很耐心地一條一條地教我們，怎樣從QA角度看生產(chǎn)的六大系統(tǒng)，如何識(shí)別六大系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)，怎樣降低和控制風(fēng)險(xiǎn)。最近一次，檢查員還面對(duì)面教我們用他的方法自查實(shí)驗(yàn)室管理的缺陷。

       再者，企業(yè)要對(duì)整改內(nèi)容進(jìn)行詳盡的說(shuō)明和匯報(bào)。相比歐美日藥企，中國(guó)企業(yè)往往忽略了密切的溝通，從而失去避免收到警告信的最后機(jī)會(huì)。例如，F(xiàn)DA對(duì)某企業(yè)提出了人員培訓(xùn)不足的問(wèn)題后，該企業(yè)雖然按照FDA要求對(duì)人員進(jìn)行了重新培訓(xùn)，但僅483表中簡(jiǎn)單說(shuō)明此事，并未說(shuō)明詳細(xì)的培訓(xùn)計(jì)劃及完成時(shí)間等細(xì)節(jié)，導(dǎo)致FDA懷疑其彌補(bǔ)行為的可信度，仍然對(duì)此問(wèn)題給予了警告。

       第三，值得注意的是，負(fù)責(zé)檢查和審查缺陷回復(fù)的是兩個(gè)不同的部門，檢查員會(huì)從個(gè)案上升一個(gè)層次，將問(wèn)題條款化甚至擴(kuò)大化，一下給企業(yè)扣個(gè)“大帽子”。因此，在回復(fù)時(shí)一定要摘掉這個(gè)大帽子，結(jié)合背景描述，把缺陷具體到個(gè)案上，只有做到這一點(diǎn)，才能給負(fù)責(zé)審查缺陷回復(fù)的人員一個(gè)全面了解具體情況的機(jī)會(huì)，從而幫助企業(yè)順利地通過(guò)GMP的檢查。

       最后，F(xiàn)DA的檢查員最關(guān)心的是一家公司的管理體系是否存在漏洞。當(dāng)FDA給一家工廠發(fā)出警告信息時(shí)，他們會(huì)關(guān)注這個(gè)體系的質(zhì)控人員是誰(shuí)，如果質(zhì)控人員負(fù)責(zé)的體系有缺陷，他們會(huì)認(rèn)為，該員工管控的所有體系都存在問(wèn)題。因此，企業(yè)必須提前建立好質(zhì)控團(tuán)隊(duì)，并且，建立一個(gè)自信的管理團(tuán)隊(duì)，這是保持合規(guī)性的關(guān)鍵。

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