JAK激酶(Janus kinase)是一類胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，其通過與信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(STAT) 之間的相互作用在細胞因子受體信號通路中發(fā)揮著重要作用。JAK/STAT信號通路與多種炎癥疾病的發(fā)病機制相關(guān)，如類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)。近年來，治療RA的JAK抑制劑已吸引了制藥行業(yè)的極大關(guān)注。

       JAK/STAT信號通路

       JAK激酶是一類胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，該激酶家族有4個成員:JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2，由超過1100個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量可達120000～140000，同源性達40%～70%，這些JAK激酶家族成員從C端到N端依次可分為7個同源結(jié)構(gòu)域(JAK homology domain，JH)，如表1所示。

       表1 JAK激酶各結(jié)構(gòu)域及其功能

       STAT是一類能與靶基因調(diào)控區(qū)DNA結(jié)合的胞質(zhì)蛋白，是JAK的下游底物。STAT家族中包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B及STAT6等7個成員。

       當細胞表面的細胞因子受體與其各自的細胞因子配體結(jié)合后引起受體分子的二聚化，這使得與受體偶聯(lián)的JAK激酶相互靠近并通過交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受體上的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化修飾，繼而這些磷酸化的酪氨酸位點與周圍的氨基酸序列形成“停泊位點”(dockingsite)，同時含有SH2結(jié)構(gòu)域的STAT蛋白被招募到這個“停泊位點”。最后，激酶JAK催化結(jié)合在受體上的STAT蛋白發(fā)生磷酸化修飾，被激活的STAT蛋白離開受體并組成二聚體后,再轉(zhuǎn)移到細胞核內(nèi)對特定的基因進行轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。該過程如圖1所示。

       圖1 JAK/STAT信號通路示意圖

       JAK激酶介導細胞內(nèi)大多數(shù)細胞因子的信號傳導，如白介素(IL)類、干擾素(IFN)類、促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞和巨噬細胞集落刺激因子(GMCSF)、促生長素(GH)、催乳素(PRL)、促血小板生成素(TPO)、血小板衍生因子(PDGF)以及表皮細胞生長因子(EGF)等，而且不同受體可激活不同亞型的JAK激酶，從而表現(xiàn)差異化的生物學功能。

       JAK-STAT信號通路是多種細胞生長、活化、分化、凋亡及其功能發(fā)揮過程中重要的一條細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑。JAKs與STATs之間的相互作用在細胞因子受體信號通路中起著重要作用。

       JAK激酶藥物靶點

       JAK激酶是一類非常重要的藥物靶點，針對這一靶點而研發(fā)的JAK抑制劑主要用于篩選血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、類風濕性關(guān)節(jié)炎及銀屑病等治療藥物。

       JAK-1、JAK-2和TYK-2在人體各組織細胞中均有表達，JAK-3主要表達于各造血組織細胞中，主要存在于骨髓細胞、胸腺細胞、NK細胞及活化的B淋巴細胞、T淋巴細胞中。

       JAK1可與IL-10，IL-19，IL-20，IL-22，IL-26，IL-28，IFN-α，IFN-γ，gp130家族中的IL-6以及含γc的其他受體等結(jié)合。JAK1已成為免疫、炎癥和癌癥等疾病領(lǐng)域的新型靶點。

       JAK2在包括EPO，GH，PＲL，IFN-γ以及βc家族中的IL-3，IL-5，GM-CSF等多種受體信號調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用。人體中的JAK2基因上的一個堿基突變JAK2V617F，其與骨髓增生性疾病中的真性紅細胞增多癥(PV)、特發(fā)性血小板增多癥(ET)、特發(fā)性骨髓纖維化(IMF)、慢性粒細胞白血病(CML)等的發(fā)生密切相關(guān)。因此，JAK2已成為該類疾病治療和預防的確切作用靶點。

       JAK3通過與IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15，IL-21等細胞因子受體復合物中的γ共鏈(γc)相結(jié)合，調(diào)節(jié)細胞信號傳導。JAK3或γc突變都可導致重癥聯(lián)合免疫缺陷。JAK3活性異常表現(xiàn)為T細胞和NK細胞大量減少、B細胞功能喪失，嚴重影響免疫系統(tǒng)等的正常生物學功能?；谄涔δ芴攸c和特殊的組織分布，JAK3已成為針對免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病極具吸引力的藥物靶點。

       TYK2是JAK家族中的第1個成員，其可被IFNs，IL-10，IL-6，IL-12，IL-23，IL-27等多種受體激活。在小鼠中，TYK2功能缺失會引起多種細胞因子受體的信號通路發(fā)生缺陷，進而導致病毒感染、抗菌免疫功能下降并增加了肺部感染的可能性等。

       圖2 JAKs激酶靶點分布

       基于JAK激酶家族中各亞型的功能特點和特殊的組織分布，JAK-3已成為治療自身免疫性疾病的熱門靶標。JAKs激酶靶點分布如圖2所示。

       JAK抑制劑適應(yīng)癥分布

       從20世紀90年代初，首個JAK激酶被發(fā)現(xiàn)以來，直到2012年，第一種JAK激酶抑制劑托法替尼(tofacitinib)才被批準用于RA的治療。RA是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯穆匀碜陨砻庖咝约膊?，表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)對關(guān)節(jié)等自身組織的持續(xù)損害，由多種免疫細胞 (B 淋巴細胞、T 淋巴細胞及巨噬細胞等)及相關(guān)細胞因子參與介導的復雜疾病。據(jù)了解，類風濕關(guān)節(jié)炎可引發(fā)一系列癥狀，包括關(guān)節(jié)部位的疼痛和腫脹，尤其手、足和膝關(guān)節(jié)部位。統(tǒng)計顯示，中國約有400萬類風濕關(guān)節(jié)炎患者，患者的緩解率為8.6％，殘疾率約為50.3％。

       目前，tofacitinib還應(yīng)用于多個不同適應(yīng)證的臨床研究，如干眼病、克羅恩病、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎和器官移植等。目前，JAK抑制劑適應(yīng)癥分布如表2所示。

       表2 JAK抑制劑適應(yīng)癥分布

       JAK抑制劑研發(fā)管線

       目前，獲FDA獲EMA批準的JAK抑制劑有Ruxolitinib (魯索利替尼)、Tofacitinib (托法替尼)、Oclacitinib（奧拉替尼）以及Baricitinib 。

       獲FDA、EMA批準或處于臨床中后期的JAK抑制劑如表3所示，處于研發(fā)早期的JAK抑制劑如表4所示。

       托法替尼（Tofacitinib）

       Tofacitinib (托法替尼)，JAK3及JAK1的抑制劑，由輝瑞公司研發(fā)，于2012年11月獲FDA批準上市，用于治療成人患者的對甲氨喋呤應(yīng)答不充分或不耐受的中度至重度活動性類風濕性關(guān)節(jié)炎。系首個獲批用于RA治療的口服JAK抑制劑。之后于2013年3月獲得日本PMDA批準上市，商品名為Xeljanz。2017年3月16日，輝瑞中國宣布，國家食品藥品監(jiān)督管理總局已正式批準輝瑞公司的口服JAK抑制劑的上市申請。據(jù)悉，該藥物被批準用于對甲氨蝶呤療效不足或?qū)ζ錈o法耐受的中度至重度活動性類風濕關(guān)節(jié)炎成年患者的治療，可與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風濕藥（DMARD）聯(lián)合使用。

       Tofacitinib使用后會導致一定的不良反應(yīng)，包括感染、結(jié)核、腫瘤和肝損傷等，而上述部分不良反應(yīng)被認為可能與tofacitinib對JAK-3選擇性不足相關(guān)。歐洲藥品管理局人用藥品委員會(CHMP)綜合考慮該藥物對RA治療的有效性及其不良反應(yīng)，未批準該藥物在歐洲上市。

       目前，Tofacitinib用于銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎等適應(yīng)癥已接近獲批；治療克羅恩病、斑禿等適應(yīng)癥的臨床試驗也已經(jīng)進入臨床中后期。

       魯索利替尼（Ruxolitinib）

       Ruxolitinib (魯索利替尼)，JAK1及JAK2的抑制劑，由Incyte和諾華聯(lián)合開發(fā)，于2011年11月獲得美國FDA批準上市，這是第一個獲準的專門治療骨髓纖維化的藥物。2012年8月獲得EMA批準，2014年7月獲得日本PMDA批準上市。該藥由Incyte在美國銷售，商品名為Jakafi；由諾華在歐洲和日本銷售，商品名為Jakavi。

       Ruxolitinib 正開展多項處于臨床中后期的試驗，適應(yīng)癥囊括多種癌癥、排異反應(yīng)、斑禿、過敏性皮炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、白癜風、銀屑病等。

       奧拉替尼（Oclacitinib）

       奧拉替尼（Oclacitinib），一種新型的JAK1抑制劑，于2013年獲得美國FDA批準，用于控制犬類過敏性皮炎引起的瘙癢及特應(yīng)性皮炎。

       Baricitinib

       Baricitinib，一種選擇性JAK1和JAK2抑制劑。Baricitinib最初由Incyte公司研發(fā)，2009年授權(quán)給禮來公司共同研發(fā)和商業(yè)化，用于治療驗證類疾病。2016年1月20日，Incyte及其合作伙伴禮來公司宣布Baricitinib已經(jīng)提交NDA申請，該藥用于治療輕度至重度的類風濕性關(guān)節(jié)炎。目前該藥針對多個不同適應(yīng)癥的臨床試驗正在進行中。

       表3 獲FDA批準或處于臨床中后期的JAK抑制劑

       *代表藥物開發(fā)暫時終止.

       表4 部分處于研發(fā)早期的JAK抑制劑

       部分處于研發(fā)早期的JAK抑制劑如表4所示，相對于研發(fā)中后期的JAK抑制劑，早期JAK抑制劑有兩個特點：一，早期開發(fā)的 JAK抑制劑對于選擇性的考量并非重點，Cerdulatinib、SHR-0302和VR588都屬于Pan-jakinib JAK抑制劑；JTE-052、SB-1578以及SAR-20347都是多靶點JAK抑制劑。二，TYK2，成為高頻靶點，NDI-031407、NDI-031232和SAR-20347都屬于這一類JAK抑制劑候選藥物。

       結(jié) 語

       表5 JAK抑制劑開發(fā)過程中得到的共識與未知

       當JAK抑制劑的開發(fā)剛剛起步時，根據(jù)對JAKs所起的不同生物學功能的理解，研究者預測了JAK抑制劑的一些特點。隨著JAK抑制劑大規(guī)模臨床試驗的開展，當初的一些預測得到證實，但也產(chǎn)生了一些出人意料的結(jié)果，還有一些關(guān)鍵疑問仍然沒有得到答案，如表5所示。比如，我們還存在這樣的疑問——JAK抑制劑的選擇性能完成到哪種程度，以及高選擇性真的是有利的么?或許，隨著更多新試驗數(shù)據(jù)的披露，JAK抑制劑開發(fā)過程中的一些不確定性問題才能得到逐步解決。

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