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25日，Puma Biotechnology宣布EMA的CHMP委員會(huì)對(duì)其EGFR/HER2雙抑制劑Neratinib作為HER2陽性乳腺癌患者手術(shù)后維持療法在歐洲的上市申請(qǐng)持否定態(tài)度，這意味著這個(gè)委員會(huì)在今年二月的投票將對(duì)Puma十分不利。該委員會(huì)認(rèn)為這個(gè)產(chǎn)品的唯一三期臨床ExteNET未能顯示收益大于風(fēng)險(xiǎn)，第二年、第五年的轉(zhuǎn)移性惡化數(shù)據(jù)臨床意義不大。受此消息影響今天Puma股票下滑近30%。
藥源解析
這個(gè)意向雖然不是拒絕Nera的上市申請(qǐng)，但Puma需要提供更多證據(jù)才能獲得歐洲市場，這至少要延遲Nera在歐洲的上市、當(dāng)然也可能徹底斷了這條路。如果Nera歐洲上市被拒，這個(gè)產(chǎn)品在其它地區(qū)的銷售可能也會(huì)受到不利影響。Neratinib是一款口服、不可逆EGFR/HER2雙抑制劑，和葛蘭素史克的拉帕替尼（lapatinib）的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似、靶點(diǎn)相同。所以拉帕替尼在史上乳腺癌臨床試驗(yàn)ALTTO徹底失敗而ExteNET卻在同樣人群達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)有點(diǎn)令人意外，雖然兩個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)有細(xì)微區(qū)別。
Neratinib由惠氏/輝瑞研發(fā)，在2011年被Puma收購，開始了過山車般的開發(fā)歷程。2014年P(guān)uma首次公布ExteNet頂層數(shù)據(jù)，宣布Nera降低26%手術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其股票幾分鐘內(nèi)從60幾漲到270。投資者后來發(fā)現(xiàn)因這類患者進(jìn)展緩慢、受益患者絕對(duì)數(shù)目不大，只有~1%多一點(diǎn)病人受益。而Nera腹瀉副作用遠(yuǎn)超過其它類似抗癌藥物，95%以上患者有腹瀉、40%發(fā)生至少一次3級(jí)腹瀉、17%患者因此退出試驗(yàn)。亞組分析顯示ER+/HER+患者收益遠(yuǎn)大于ER-患者，所以很多專家認(rèn)為Nera的有限療效來自ER+/HER+人群。去年五月專家組以12：4支持Nera上市，去年7月FDA批準(zhǔn)該藥上市、并給出最慷慨標(biāo)簽，既沒有ER陽性限制，也沒有黑框警告。
Nera的競爭對(duì)手是羅氏的HER2/HER3二聚抑制劑Perjeta。Perjeta去年年底也被FDA批準(zhǔn)用于HER2陽性患者術(shù)后維持療法，EMA今年將對(duì)Perjeta在歐洲的上市申請(qǐng)做出決定。Perjeta不僅安全性比Nera好，而且曾在轉(zhuǎn)移乳腺癌大比分擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法，創(chuàng)晚期癌癥延長生存期記錄。而Nera在轉(zhuǎn)移乳腺癌的NEFERTT試驗(yàn)中錯(cuò)過一級(jí)終點(diǎn)，所以療效的可靠性也是Perjeta占優(yōu)。但Perjeta的絕對(duì)收益比Nera還低，去年ASCO公布的Aphinity詳細(xì)結(jié)果顯示赫賽汀/化療組合中加入Perjeta跟蹤三年進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)僅下降19%。Perjeta雖然有望作為HER2陽性乳腺癌全程用藥，但作為維持療法相對(duì)薄弱。
所以Nera和Perjeta的療效都不盡人意，而且價(jià)格都在每年10萬美元以上，即使批準(zhǔn)上市市場吸收也是問題?，F(xiàn)在免疫療法和CDK4/6抑制劑都已經(jīng)開始進(jìn)入HER2陽性乳腺癌的臨床開發(fā)，PARP抑制劑以后進(jìn)入HER陽性也有可能。另外還有一些在研產(chǎn)品準(zhǔn)備進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域，Nera可謂前無去路、后有追兵。Puma今天股票已經(jīng)跌到ExteNet公布前的65美元，日子確實(shí)不太好過。
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