近年來生物類抗體藥進(jìn)入市場的黃金時(shí)期，EvaluatePhrama評估2018年預(yù)估銷售TOP10藥物榜單中我們發(fā)現(xiàn)，以艾伯維公司修美樂為首的抗體藥物占據(jù)前十的銷售額排名的八席。

       數(shù)據(jù)來源于EvaluatePhrama

       一時(shí)之間全球媒體和資本投資機(jī)構(gòu)都高度關(guān)注生物抗體領(lǐng)域?yàn)槿祟惤】祹砀锩赃M(jìn)步，抗體藥物可以比小分子藥物更有可能的治療好目前醫(yī)學(xué)史上的疑難雜癥。

       北卡大學(xué)專注于RNA領(lǐng)域研究的Kevin M Weeks教授卻談道："民眾、媒體與資本都認(rèn)為人類健康的未來在于基因生物技術(shù)，近年大量的熱錢涌入了基因生物領(lǐng)域。但事實(shí)上這只是人類踏入基因技術(shù)的一小步，在我一直從事的RNA研究領(lǐng)域中，我們發(fā)現(xiàn)有很多小分子藥物也可以參與到了調(diào)節(jié)人類細(xì)胞的過程中。"

       RNA領(lǐng)域研究的回顧

       事實(shí)上20世紀(jì)90年代到21世紀(jì)初全球的研發(fā)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行過不少的病毒RNA與小分子藥物之間相互作用的研究，但是大多數(shù)項(xiàng)目都因投資金額與回報(bào)不成比例或大型制藥公司的研究重點(diǎn)的改變而夭折。

       Kevin M Week教授回憶道："要知道在那個(gè)年代，RNA領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究本質(zhì)上是一個(gè)非?？膳碌哪繕?biāo)，當(dāng)時(shí)所有的投資人并不知道何時(shí)可以看到回報(bào)，何時(shí)是這類項(xiàng)目的終點(diǎn)。"

       "很多早期的研究項(xiàng)目小分子化合物都是在非常簡化與優(yōu)化后的條件下進(jìn)行測試的。一旦進(jìn)入了類人類的仿生系統(tǒng)時(shí)，它們就不能如預(yù)期設(shè)定的那樣很好的工作，這消耗了絕大多數(shù)投資者的熱情。"

       聯(lián)合創(chuàng)立了一家現(xiàn)已解散的公司Ribo Targets的創(chuàng)始人之一Garbriele Varani教授也談道："實(shí)際上我們公司當(dāng)初的研究發(fā)現(xiàn)，能找到與RNA結(jié)合的藥物分子并不難，難點(diǎn)在于找到特定點(diǎn)位與結(jié)構(gòu)松散的RNA結(jié)合的藥物分子。"

       目前Garbriele Varani教授在公司的解散后又重新回到了華盛頓大學(xué)進(jìn)行蛋白與RNA相互作用相關(guān)的基礎(chǔ)研究。

       "RNA帶著強(qiáng)烈的負(fù)電荷，這意味著帶正電荷的藥物分子會一次性粘附多個(gè)RNA，這種不分青紅皂白的結(jié)合方式往往帶來災(zāi)難性的副作用和**，已知的氨基糖苷類抗生素便是如此，以至于我們只能把這些結(jié)合體歸類為（混雜的分子）"。Garbriele Varani教授談道"所以調(diào)節(jié)病毒RNA為靶標(biāo)創(chuàng)造藥物尚且困難，對以人體RNA為靶標(biāo)這將是一個(gè)挑戰(zhàn)性更高的課題。"

       上圖為：默克公司保留的核糖核酸化合物與細(xì)菌核黃素核糖RNA結(jié)合的模型

       但美國殿堂級的Scripps研究所里有一位牛人不這么想，這位"獨(dú)行者"是Matthew Disney教授。他已經(jīng)從事小分子藥物靶向人類RNA領(lǐng)域的研究長達(dá)12年，直至今日Disney教授終于在次鄰域的黑暗中撥開了一縷陽光。

       自帶"唇印"的"獨(dú)行者"Matthew Disney教授 照片來源于Scripps研究所主頁

       在美國化工協(xié)會的采訪中Matthew Disney教授談道："我這12年來都是在痛苦與沉默中度過的，學(xué)術(shù)同行們都知道我的學(xué)術(shù)課題風(fēng)險(xiǎn)性太大，我大多數(shù)的工作內(nèi)容都是在進(jìn)行各種包括對于自身所學(xué)的懷疑，我知道有同行對我的言論幾乎不屑一顧。

       （這也是作者為何將Disney教授稱呼為"獨(dú)行者"的原因）

       艱難的時(shí)光中聯(lián)邦政府甚至不愿意繼續(xù)為我的這些項(xiàng)目提供科研資金，業(yè)界的朋友們都說根本沒有足夠的數(shù)據(jù)以及理論支持我可以完成靶向人類RNA的小分子藥物的設(shè)計(jì)。"

       "但我的研究數(shù)據(jù)告訴我，人們?nèi)粘７玫拿恳粋€(gè)藥片都是為了改變蛋白的活性。這是因?yàn)檫@些蛋白通常在細(xì)胞中扮演著信使或構(gòu)建者的角色。為了達(dá)到目的，蛋白在復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)中使用'靶點(diǎn)口袋'來構(gòu)建或分解分子。而藥物設(shè)計(jì)者通過創(chuàng)造適合內(nèi)部的小分子藥物來阻斷或調(diào)節(jié)蛋白活性達(dá)到成藥目的。"

       "另一方面，RNA是制造蛋白的指令集，在教科書插圖中RNA由四個(gè)核苷酸構(gòu)建成，因此它們看上去更類似于一個(gè)由20個(gè)氨基酸組成的蛋白。這樣的難度使得20世紀(jì)時(shí)的科研人員認(rèn)為，設(shè)計(jì)一個(gè)能選擇性單一結(jié)合在某個(gè)RNA位點(diǎn)的靶向小分子藥物是天方夜譚。而且'這貨'還在不停的擺動跳舞當(dāng)時(shí)的儀器設(shè)備很難清晰的解析清楚它的結(jié)構(gòu)。"

       Matthew Disney教授聳了聳肩："過去我花了十年時(shí)間試圖馴服這個(gè)'家伙'。

       是的！我凌晨2點(diǎn)沖進(jìn)實(shí)驗(yàn)室，沉迷于此超過了生活，對于我來講這個(gè)領(lǐng)域出滿了不確定性和刺激。

       （筆者注：在翻譯這段采訪時(shí)，筆者深深感觸到，這項(xiàng)領(lǐng)域的研究對迪斯尼教授來講堪比王者農(nóng)藥啊。。）

       "為什么我們有了基因剪切技術(shù)后我們還需要回到小分子藥物設(shè)計(jì)？"Matthew Disney教授自問自答說："基因剪切是近年來有革命性突破的逆向技術(shù)，利用可以敲斷DNA或RNA鏈來治療疾病，雖然已經(jīng)衍生了幾類藥物進(jìn)入市場，但是**和大分子藥物遞送方式難題一直限制了它們的應(yīng)用。這使得我更渴望能回到使用小分子藥物繞過這些問題。"

       "另一部分給予我的外在刺激是，迄今為止人類發(fā)現(xiàn)的2萬種蛋白序列中，只有15%可以用小分子藥物治療，但這些氨基酸序列的構(gòu)建都是由RNA中的mRNA（信使RNA）起到作用，所以靶向mRNA修改氨基酸的構(gòu)建便使得我們可以治療剩余85%的疾病。"

       "同行們都覺得我在做不可思議的事情，但我更傾向于自己在一場德州 撲 克 比賽中手握大牌。一旦我們攻克出一個(gè)方法，我們將創(chuàng)新出一大類靶點(diǎn)藥物，特別對于罕見的遺傳病與目前一些無能為力的癌癥種類。目前隨著技術(shù)的突破對RNA動態(tài)結(jié)構(gòu)的深入了解，以及慢性病相關(guān)的RNA被不斷的發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)有十多家制藥與生物公司被重新拉回了這項(xiàng)事業(yè)中。"

       樂觀的Kevin M Week教授就是被吸引的學(xué)者之一，他覺得："即使編碼蛋白在RNA中只占有1-2%，這些可'**'部分也會由巨大的機(jī)會。"

       但2000年時(shí)，為Anadys 制藥公司提供病毒RNA研究合作的加州大學(xué)圣地亞哥分校的RNA結(jié)構(gòu)學(xué)家Thomas Hermann教授卻對此不樂觀："以我之前的工作經(jīng)驗(yàn)看，RNA的靶標(biāo)太復(fù)雜了，猶如在一堆黃鐵礦之中要挑選金子，這項(xiàng)工作是很難的。"

       筆者注：黃鐵礦是一種鐵的二硫化合物很容易被認(rèn)為是黃金

       圖片來自：百度百科

       但是無論如何靶向RNA小分子的"淘金熱"已經(jīng)開始了，下述十幾家公司中不乏制藥界巨頭的身影，百健，諾華，默克以及輝瑞紛紛在這一鄰域進(jìn)行投資或計(jì)劃進(jìn)入該領(lǐng)域。

       見下表：

       Matthew Disney教授談道："尋找到人體內(nèi)任何RNA靶標(biāo)的設(shè)想是大膽的，但我希望在敏感的RNA靶點(diǎn)上建立方法學(xué)模型，最終使其成為藥物研發(fā)領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)藥物的成熟模式。"

       筆者補(bǔ)充：任何熟悉這個(gè)領(lǐng)域的理性人都能意識到，這個(gè)領(lǐng)域成功的故事不多，尋找了一下文獻(xiàn)庫，僅有少數(shù)案例出現(xiàn)。

       它們分別是：

       1、氨基糖苷類的抗生素與RNA的"混合分子"被發(fā)現(xiàn)。

       2、由默克的藥物學(xué)家Terry Roemer和其同事一起發(fā)現(xiàn)的名為Ribocil的可抑制病毒非編碼RNA的抗生素結(jié)構(gòu)，在2015年10月這類新型抗生素結(jié)構(gòu)被報(bào)道在《自然》雜志的封面頁，堪稱15年抗生素領(lǐng)域的重大發(fā)現(xiàn)之一，但由于抗生素本身抗性未能繼續(xù)進(jìn)一步成藥。

       3、諾華公司在15年開發(fā)的針對脊髓性肌萎縮癥的藥物Branaplam，Branaplam通過復(fù)雜的作用機(jī)制使得mRNA再造來治療脊髓型機(jī)萎縮癥。

       4、由新銳Arrakis Therapeutics公司發(fā)布RNA未公開靶點(diǎn)的藥物三路連接RNA后的復(fù)合物模型

       5、Ribometrix公司發(fā)布了一個(gè)未公開小分子結(jié)構(gòu)與RNA靶點(diǎn)結(jié)合的模型

       在美國化學(xué)雜志對北卡大學(xué)的Kevin M Week教授采訪中談到Matthew Disney教授，他給予了高度的評價(jià)："許多研究院應(yīng)該感謝Matthew Disney教授十年如一日的堅(jiān)持，他使得這一研究領(lǐng)域復(fù)興，他慢慢的讓人們重新相信尋找小分子藥物靶向RNA的設(shè)計(jì)是合理的，十幾年以來他幾乎單槍匹馬的'活著'。"

       "現(xiàn)在大型制藥公司都為此領(lǐng)域投入資源，所以這并不是行業(yè)內(nèi)的一種時(shí)尚，這是腳踏實(shí)地的項(xiàng)目。"采訪中RNA Medicines Co公司的CEO Johan Pontin說道。

       筆者評：

       業(yè)界越來越多的公司開始考慮回到開發(fā)靶向RNA小分子藥物領(lǐng)域，目前進(jìn)入該領(lǐng)域的A輪風(fēng)頭資金已經(jīng)達(dá)到5500萬美元，因Matthew Disney教授的推動，他們正在重新回到考慮在松散的RNA架構(gòu)上設(shè)計(jì)特異性靶向分子。

       現(xiàn)在Matthew Disney教授正在建立治療擴(kuò)展性重復(fù)疾病治療方案，他的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)完成了靶向強(qiáng)直性營養(yǎng)肌不良癥RNA的小分子藥物，通過阻止RNA中其不斷重復(fù)的CUG堿基突變來治療該疾病。同時(shí)他還致力于發(fā)現(xiàn)RNA特異性結(jié)合化合物的工具以及方法學(xué)的建立。

       Matthew Disney教授說道："我們最終希望完成這一方法學(xué)和工具，讓它可以使我們快速鑒定出對特異性RNA結(jié)構(gòu)有親和性的化合物。"

       相關(guān)圖片資料鏈接：

       美國化工協(xié)會 Cover Story：Volume 95 Issue 47 > 《The RNA drug hunters》

       EvaluatePhrama公司預(yù)測報(bào)告《EP Vantage 2018 Preview》

       Ribocil：http://www.natureasia.com/zh-cn/nature/highlights/69082/

       Branaplam：Nat. Chem. Biol. 2015, DOI: 10.1038/nchembio.1837

       Matthew Disney教授的研究工作：Nat. Chem. Biol. 2016, DOI: 10.1038/nchembio.2251

         作者簡介：陳斌，復(fù)旦藥學(xué)院研究生，研究方向：天然產(chǎn)物活性成分的藥物分析方法學(xué)建立，天然藥物的質(zhì)量控制研究，發(fā)表《多種生產(chǎn)工藝對市售門冬氨酸鉀鎂注射制劑質(zhì)量影響的評價(jià)》。