本文盤點(diǎn)了2018年16個(gè)將在中國(guó)上市的重磅新藥，包括注射用艾博衛(wèi)泰、Nivolumab注射液、硫培非格司亭注射液、鹽酸安羅替尼膠囊、馬來酸吡咯替尼片、呋喹替尼膠囊、奧拉帕利片、甲磺酸侖伐替尼膠囊、羅沙司他膠囊、聚乙二醇洛塞那肽注射液、塞瑞替尼膠囊、依洛尤單抗注射液等。除了上述12個(gè)重磅新藥外，2018年還有其他一些新藥比較值得關(guān)注，比如丹諾瑞韋鈉片、來迪派韋索磷布韋片、度拉糖肽注射液、磷丙替諾福韋片。

       2017年，一大波進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)新藥借助優(yōu)先審評(píng)快速獲批上市，一些幸運(yùn)者還趕上了部分省市醫(yī)保談判的班車。2018年中國(guó)市場(chǎng)還有哪些重磅新藥值得期待？在此為大家梳理一下。

       1、注射用艾博衛(wèi)泰

       前沿生物

       艾博衛(wèi)泰是前沿生物自主研發(fā)的1類新藥，屬于gp41抑制劑，是全球第一個(gè)長(zhǎng)效艾滋病藥物，其優(yōu)勢(shì)一方面是給藥便捷，可每周注射給藥1次，另一方面是對(duì)發(fā)生耐藥的患者有效。艾博衛(wèi)泰獲得了國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)資助。

       根據(jù)2016HIV藥物治療大會(huì)上對(duì)艾博衛(wèi)泰一項(xiàng)代號(hào)為TALENT的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果的報(bào)道，389名既往一線治療后病毒學(xué)失敗的HIV感染者隨機(jī)分組，接受標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)藥物(每天兩次lopinavir或ritonavir+拉米夫定+替諾福韋或阿巴卡韋或齊多夫定)治療或簡(jiǎn)化治療(每天兩次lopinavir或ritonavir+每周1次注射艾博衛(wèi)泰)，治療48周。結(jié)果顯示，簡(jiǎn)化治療組病毒DNA載量<50 copies/ml的患者比例為80.4%，三聯(lián)治療組為66%。

       注射用艾博衛(wèi)泰的上市申請(qǐng)?jiān)?016/7/18獲得CDE承辦受理，走特殊審批通道，2016/11/3被CDE以“抗艾滋病，創(chuàng)新藥”的理由納入優(yōu)先審評(píng)，目前技術(shù)審評(píng)和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查均已完成，預(yù)計(jì)會(huì)在2018Q1獲批上市。

       2、Nivolumab注射液

       百時(shí)美施貴寶

       Nivolumab是全球首個(gè)上市的PD-1單抗，最早在日本批準(zhǔn)。自從2014/12/22首次在美國(guó)拿到黑色素瘤適應(yīng)癥以來，已經(jīng)陸續(xù)被FDA批準(zhǔn)了9大適應(yīng)癥。2016年，BMS的Opdivo全球銷售額為37.74億美元，2017年1-9月銷售額為35.87億美元(+46%)。

       Nivolumab在中國(guó)二線治療NSCLC的上市申請(qǐng)于2017/11/2獲得CDE承辦受理，在2017/12/18被CDE以"與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢(shì)"的理由納入優(yōu)先審評(píng)。Nivolumab雖然目前尚未進(jìn)入審評(píng)排隊(duì)序列，但是鑒于其臨床療效確切、受關(guān)注程度極高，而且生物藥的審評(píng)任務(wù)相對(duì)較少，幾乎沒有積壓，因此非?？春肗ivolumab神速獲批。

       以同樣熱門的奧希替尼為參照(2017/2/3提交上市申請(qǐng)，2017/3/3納入優(yōu)先審評(píng)，2017/3/24獲CFDA批準(zhǔn))，樂觀預(yù)計(jì)Nivolumab將在2018Q1在中國(guó)獲批上市，成為中國(guó)上市的第一個(gè)PD-1/PD-L1類藥物。

       3、硫培非格司亭注射液

       恒瑞醫(yī)藥

       硫培非格司亭注射液即19K(HHPG-19K，聚乙二醇重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液)，臨床上可以用于腫瘤患者化療相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少癥，因?yàn)楂@得了WHO通用名，屬于長(zhǎng)效粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)家族的新藥，而非安進(jìn)重磅炸 彈Neulasta(聚乙二醇非格司亭)的仿制藥。券商預(yù)測(cè)其銷售峰值可超過20億元。

       硫培非格司亭注射液的上市歷程頗為波折，恒瑞最早在2013/3/4提交19K的上市申請(qǐng)(CXSS1300007)，經(jīng)歷了2年多的辛苦排隊(duì)，但趕上了2015/7/22的臨床數(shù)據(jù)自查，2016/5/18恒瑞公告撤回該上市申請(qǐng)，表示將盡快完善相關(guān)研發(fā)數(shù)據(jù)并補(bǔ)充申報(bào)。

       2017/3/24恒瑞以硫培非格司亭注射液的藥品名重新申請(qǐng)19K上市，一度以“與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢(shì)，重大專項(xiàng)”的理由出現(xiàn)在CDE的擬納入優(yōu)先審評(píng)名單中，雖然最終未被納入，但技術(shù)審評(píng)(藥學(xué)、藥理毒理、臨床)已于2017/10/13完成，正在等待現(xiàn)場(chǎng)核查，順利的話有望在2017Q2獲得CFDA批準(zhǔn)。

       4、鹽酸安羅替尼膠囊

       正大天晴

       安羅替尼是一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，獲得了國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)資助。

       根據(jù)ASCO2017公布的安羅替尼三線治療晚期NSCLC的ALTER 0303研究的結(jié)果，安羅替尼相比安慰劑對(duì)照組可以顯著延長(zhǎng)OS(9.63 vs 6.30 個(gè)月)和PFS(5.37 vs1.40個(gè)月)，顯著提高ORR(9.18% vs0.7%)。

       安羅替尼治療非小細(xì)胞肺癌的上市申請(qǐng)?jiān)?017/3/16獲得CDE承辦受理，走特殊審批通道，2017/4/27以“與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢(shì);重大專項(xiàng)”的理由被CDE納入優(yōu)先審評(píng)。目前藥理毒理、臨床部分的技術(shù)審評(píng)已完成，藥學(xué)部分排隊(duì)待審評(píng)，之后將會(huì)陸續(xù)進(jìn)入現(xiàn)場(chǎng)核查，出具三合一報(bào)告，預(yù)計(jì)在2017Q2可以獲得CFDA批準(zhǔn)。

       5、馬來酸吡咯替尼片

       恒瑞醫(yī)藥

       吡咯替尼是一種EGFR/HER2 小分子抑制劑，開發(fā)用于治療HER2+乳腺癌、胃癌和NSCLC，獲得國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)資助，是恒瑞寄予厚望的一個(gè)新藥項(xiàng)目。截至目前，恒瑞已在吡咯替尼項(xiàng)目上投入研發(fā)費(fèi)用5.2億元。

       在針對(duì)治療經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療失敗，且復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移后化療不超過 2 線的乳腺癌患者的 II 期臨床試驗(yàn)中，吡咯替尼+卡培他濱( 簡(jiǎn)稱“吡咯替尼組”)的客觀緩解率為 78.5%，拉帕替尼+卡培他濱(以下簡(jiǎn)稱“拉帕替尼組”)的客觀緩解率為 57.1%。吡咯替尼組與拉帕替尼組相比，客觀緩解率提升了約 21%。吡咯替尼組的中位PFS為 18.1 個(gè)月，拉帕替尼組的中位PFS為 7.0 個(gè)月，吡咯替尼組的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了63.7%。

       鑒于出色的II期臨床數(shù)據(jù)，恒瑞向CDE提交了吡咯替尼治療乳腺癌的有條件上市申請(qǐng)，該申請(qǐng)?jiān)?017/8/24獲得CDE承辦受理，走特殊審批通道，2017/9/26以“具有明顯臨床價(jià)值，重大專項(xiàng)”的理由被CDE納入優(yōu)先審評(píng)。目前臨床部分的技術(shù)審評(píng)已完成，藥學(xué)和藥理毒理部分排隊(duì)待審評(píng)，預(yù)計(jì)會(huì)在2018Q2獲得CFDA批準(zhǔn)。

       6、呋喹替尼膠囊

       和黃醫(yī)藥/禮來

       呋喹替尼是和黃醫(yī)藥自主研發(fā)的小分子VEGFR抑制劑，擬開發(fā)用于治療結(jié)直腸癌、胃癌、NSCLC，獲得國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)資助。

       結(jié)直腸癌是中國(guó)第二大常見癌癥類型，每年的新發(fā)病例數(shù)約為38萬。根據(jù)ASCO2017大會(huì)公布的III期FRESCO研究的結(jié)果，416例既往接受過2輪以上系統(tǒng)性化療的中國(guó)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者按2:1分組，分別給予呋喹替尼和安慰劑治療，中位總生存期為9.30 vs 6.57個(gè)月，其他次要臨床終點(diǎn)如PFS、ORR、DCR也達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。3級(jí)以上不良反應(yīng)主要是高血壓(21.6%)、手足皮膚反應(yīng)(10.8%)、蛋白尿(3.2%)、腹瀉(3.2%)。

       呋喹替尼治療晚期結(jié)直腸癌的上市申請(qǐng)2017/6/30獲得CDE承辦受理，2017/9/4以“具有明顯臨床價(jià)值;重大專項(xiàng)”的理由被CDE納入優(yōu)先審評(píng)。目前藥理毒理部分的技術(shù)審評(píng)已完成，藥學(xué)和臨床排隊(duì)待審評(píng)，預(yù)計(jì)會(huì)在2017Q3獲得CFDA批準(zhǔn)上市。呋喹替尼在中國(guó)上市后的商業(yè)化推廣主要由禮來負(fù)責(zé)。

       7、奧拉帕利片

       阿斯利康

       奧拉帕利(Lynparza)是基于DNA修復(fù)損傷機(jī)制(DNA damage response，DDR)在全球首個(gè)上市的PARP抑制劑，最早在2014年12月被FDA加速批準(zhǔn)，用于四線治療晚期BRCA+卵巢癌，今年7月17日又被FDA批準(zhǔn)用于鉑類藥物治療產(chǎn)生應(yīng)答后疾病復(fù)發(fā)的成人卵巢上皮癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌患者的二線維持治療。迄今為止，Lynparza已經(jīng)治療了超過30000例晚期癌癥患者。2016年全球銷售額2.18億美元。

       10月18日，阿斯利康/默沙東向FDA提交的Lynparza用于接受過化療的攜帶種系BRCA突變、HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌的上市申請(qǐng)(sNDA)被FDA受理并獲得優(yōu)先審評(píng)資格，適用人群有望顯著擴(kuò)大。

       注：僅指截至文章發(fā)布日尚未被納入優(yōu)先審評(píng)

       奧拉帕利二線治療卵巢癌的中國(guó)上市申請(qǐng)于2017/12/1獲得CDE承辦受理，是三報(bào)三批取消后第一個(gè)使用國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)申請(qǐng)中國(guó)上市的進(jìn)口新藥，由于剛剛提交上市申請(qǐng)半個(gè)月，后續(xù)被CDE納入優(yōu)先審評(píng)的可能性極高，預(yù)計(jì)會(huì)在2018Q3獲得CFDA批準(zhǔn)上市。

       8、甲磺酸侖伐替尼膠囊

       衛(wèi)材

       侖伐替尼是一種多靶點(diǎn)激酶抑制劑，可以阻滯腫瘤細(xì)胞內(nèi)包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在內(nèi)的一系列調(diào)節(jié)因子。2015/2/13以優(yōu)先審評(píng)和孤兒藥身份獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療**碘難治的高風(fēng)險(xiǎn)分化型甲狀腺癌。2016/5/13被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合Afinitor治療既往接受過anti-VEGF療法的晚期腎細(xì)胞癌。

       中國(guó)是肝癌患者大國(guó)，每年有大約39.5萬例新確診肝癌患者和38萬例肝癌死亡患者。索拉非尼是首個(gè)有明確證據(jù)顯示能夠改善晚期肝癌患者生存期的系統(tǒng)治療藥物，也是國(guó)內(nèi)肝細(xì)胞癌患者的臨床一線標(biāo)準(zhǔn)用藥。不過在與索拉非尼的頭對(duì)頭REFLECT研究(Study 304)中，侖伐替尼憑借生存期優(yōu)勢(shì)(13.6 vs 12.3個(gè)月)勝出。

       在肝癌適應(yīng)癥上，衛(wèi)材2017年6月在日本提交了上市申請(qǐng)，2017年7月向EMA和FDA提交了上市申請(qǐng)，2017/11/3向CFDA提交上市申請(qǐng)，2017/12/18獲得CDE的優(yōu)先審評(píng)。FDA授予過侖伐替尼治療肝細(xì)胞癌的孤兒藥資格，在9月27日受理了衛(wèi)材的sNDA，是按照10個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)流程做出審批決定，將在7月底前做出審批決定。侖伐替尼在國(guó)內(nèi)預(yù)計(jì)會(huì)在2018Q4獲得CFDA批準(zhǔn)。

       9、羅沙司他膠囊

       琺博進(jìn)/阿斯利康

       羅沙司他(roxadustat，F(xiàn)G-4592)是一種低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶(HIF-PH)抑制劑，可抑制HIF的泛素化降解，幫助機(jī)體產(chǎn)生更多的紅血球，開發(fā)用于治療CKD患者的貧血，是FibroGen優(yōu)先為中國(guó)患者打造的一款first in class新藥。

       貧血是CKD患者很常見的一種疾病，無論是透析還是非透析CKD患者，發(fā)病率和死亡率都非常高。CKD可發(fā)病于任何年齡，老年人中更為常見，中國(guó)大約有1.195億CKD患者。中國(guó)接受透析的CKD人群超過40萬，而且以兩位數(shù)的增幅快速增長(zhǎng)，因此需要抗貧血療法的患者日益增多。

       CKD患者當(dāng)前的抗貧血療法主要是注射促紅細(xì)胞生成素，Roxadustat是一種低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶(HIF-PH)抑制劑，可以提供一種更便捷(口服)、更安全的治療選擇。

       羅沙司他用于治療透析依賴性慢性腎病患者(DD-CKD)以及非透析依賴性慢性腎病患者(NDD-CKD)貧血的上市申請(qǐng)于2017/11/1獲得CDE承辦受理，在2017/12/18被CDE以"與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢(shì)"的理由納入優(yōu)先審評(píng)，預(yù)計(jì)會(huì)在2018Q4獲得CFDA批準(zhǔn)，有望成為首個(gè)率先在中國(guó)上市的first in class藥物。羅沙司他在中國(guó)上市后的商業(yè)推廣工作由阿斯利康負(fù)責(zé)。

       10、聚乙二醇洛塞那肽注射液

       豪森藥業(yè)

       聚乙二醇洛塞那肽是豪森自主研發(fā)的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，用于治療2型糖尿病，只需每周注射1次，獲得國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)資助。

       GLP-1是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種“腸促胰素”，可以與胰島細(xì)胞上的受體結(jié)合并刺激胰島素分泌，進(jìn)而產(chǎn)生降低血糖的作用。GLP-1受體激動(dòng)劑類降糖藥物的優(yōu)點(diǎn)在于低血糖事件的發(fā)生率明顯低于胰島素，而且可以減少食物攝取和延緩胃排空，有利于控制體重，可以保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，也是當(dāng)前市場(chǎng)規(guī)模增長(zhǎng)最快的一類降糖藥。

       目前國(guó)內(nèi)獲批上市的GLP-1受體激動(dòng)劑類降糖藥均為短效制劑，分別是艾塞那肽(每日2次)、利拉魯肽(每日1次)、貝那魯肽(每日3次)，利司那肽(每日1次)。其中，利拉魯肽通過談判形式已經(jīng)進(jìn)入了2017國(guó)家醫(yī)保目錄，價(jià)格為410元(3ml:18mg/支，預(yù)填充注射筆)，限二甲雙胍等口服降糖藥或胰島素控制效果不佳的BMI≥25的患者，并需二級(jí)及以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)?？漆t(yī)師處方。

       注：僅指截至文章發(fā)布日尚未被納入優(yōu)先審評(píng)

       阿斯利康在中國(guó)提交了長(zhǎng)效形式GLP-1制劑注射用艾塞那肽微球的上市申請(qǐng)，目前處于在審批狀態(tài)，上市在即。豪森藥業(yè)提交的聚乙二醇洛塞那肽注射液的上市申請(qǐng)?jiān)?017/12/6獲得CDE承辦受理，目前尚未被納入優(yōu)先審評(píng)，快的話可在2018Q4獲得批準(zhǔn)上市，成為第一個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)長(zhǎng)效GLP-1制劑。

       11、塞瑞替尼膠囊

       諾華

       塞瑞替尼是第二代間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑，2014/4/29被FDA批準(zhǔn)用于克唑替尼治療不耐受或疾病進(jìn)展的ALK+非小細(xì)胞肺癌，2017/5/26被FDA批準(zhǔn)一線治療ALK+轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。

       ASCEND-4研究結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)一線化學(xué)療法(培美曲塞、鉑類)相比，Zykadia可使ALK+NSCLC患者的PFS明顯延長(zhǎng)(16.6 vs 8.1個(gè)月)。對(duì)于無腦轉(zhuǎn)移的患者，Zykadia和化療組的中位PFS分別為26.3和8.3個(gè)月;對(duì)于伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，Zykadia和化療組的中位PFS分別為10.7和6.7個(gè)月。對(duì)于可檢測(cè)到腦轉(zhuǎn)移的ALK+NSCLC患者，Zykadia治療組的總體顱內(nèi)應(yīng)答率為57%(n=28)，化療組為22%(n=27)。

       注：僅指截至文章發(fā)布日尚未被納入優(yōu)先審評(píng)

       諾華提交的塞瑞替尼膠囊上市申請(qǐng)?jiān)?017/12/11正式獲得CDE承辦受理，后面被納入優(yōu)先審評(píng)應(yīng)該沒有懸念(臨床申請(qǐng)獲得過優(yōu)先審評(píng))，預(yù)計(jì)可在2018Q4獲得CFDA批準(zhǔn)。

       12、依洛尤單抗注射液

       安進(jìn)

       PCSK9單抗是他汀類藥物之后最被看好的一類降脂藥，除了強(qiáng)效的降LDL作用外，心血管獲益已經(jīng)被寫進(jìn)藥品標(biāo)簽。12月1日宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)安進(jìn)Repatha(evolocumab，依洛尤單抗)的補(bǔ)充生物制品許可申請(qǐng)，可用于降低伴有心血管疾病的成人患者的心臟病發(fā)作(心肌梗死)、卒中和行冠狀動(dòng)脈重建術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。依洛尤單抗是第一個(gè)取得該適應(yīng)癥的PSCK9單抗。 在代號(hào)為FOURIER的涉及27564例患者的大型心血管結(jié)局研究中，依洛尤單抗聯(lián)合劑量他汀類藥物可使關(guān)鍵次要復(fù)合終點(diǎn)(主要心血管事件，包括首次心臟病發(fā)作、卒中、心血管死亡)的風(fēng)險(xiǎn)降低20%，使主要復(fù)合終點(diǎn)(因不穩(wěn)定心絞痛、冠狀動(dòng)脈重建術(shù)、心臟病發(fā)作、卒中而住院以及心血管死亡)的風(fēng)險(xiǎn)降低了15%。

       依洛尤單抗在中國(guó)的上市申請(qǐng)于2017/10/31獲得CDE承辦受理，2017/12/18被CDE納入優(yōu)先審評(píng)，順利的話預(yù)計(jì)會(huì)在2018Q4獲得CFDA批準(zhǔn)。

       除了上述12個(gè)重磅新藥外，2018年還有其他一些新藥比較值得關(guān)注，比如

       丹諾瑞韋鈉片，歌禮生物的口服丙肝新藥，上市申請(qǐng)已經(jīng)被納入優(yōu)先審評(píng)，已經(jīng)完成生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，預(yù)計(jì)2018Q1批準(zhǔn)。

       來迪派韋索磷布韋片，吉利德的第2款丙肝神藥Harvoni，已經(jīng)報(bào)產(chǎn)，2018年底前獲批是大概率事件。

       度拉糖肽注射液，禮來的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，禮來以含中國(guó)數(shù)據(jù)的國(guó)際多中心試驗(yàn)結(jié)果申請(qǐng)免臨床，預(yù)計(jì)2018Q1會(huì)報(bào)產(chǎn)，2018年底之前獲批并非沒有可能。

       磷丙替諾福韋片，史上的乙肝新藥Vemlidy，Gilead以完成臨床試驗(yàn)申請(qǐng)免臨床，預(yù)計(jì)2018Q1會(huì)報(bào)產(chǎn)，2018年底之前獲批并非沒有可能。

       此外，最近國(guó)產(chǎn)PD-1戰(zhàn)場(chǎng)很不平靜，BMS、信達(dá)率先報(bào)產(chǎn)之后，默沙東、恒瑞、君實(shí)、百濟(jì)神州的上市申請(qǐng)將在2018Q1陸續(xù)抵達(dá)CDE，國(guó)內(nèi)PD-1市場(chǎng)大戰(zhàn)一片焦灼。