紡錘體組裝是決定染色體精確分離的重要前提，是有絲分裂/減數(shù)分裂的關(guān)鍵事件之一。紡錘體組裝過程主要包括紡錘體微管聚合以及紡錘體雙極化（spindle bipolarization）。紡錘體微管聚合啟動(dòng)后，伴隨一系列形態(tài)變化，最終形成雙極狀紡錘體，這一過程被稱為紡錘體雙極化。雙極化異常會(huì)導(dǎo)致紡錘體組裝失敗、破壞有絲分裂/減數(shù)分裂、引起細(xì)胞/卵子發(fā)育異常。
與有絲分裂細(xì)胞相比，人卵母細(xì)胞紡錘體組裝機(jī)制存在特殊性，但研究尚處于起步階段，有諸多未解之謎。2016年，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院王磊/桑慶團(tuán)隊(duì)在 NEJM 發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)靈長(zhǎng)類特異β-微管蛋白TUBB8是人卵紡錘體的主要成員，其功能缺陷導(dǎo)致人卵成熟障礙，揭示了人卵紡錘體組成的獨(dú)特性；2022年，該團(tuán)隊(duì)在 Science 發(fā)表論文，又發(fā)現(xiàn)了人卵中存在前所未知的微管組織中心-huoMTOC，發(fā)揮聚合紡錘體微管的作用從而啟動(dòng)紡錘體的組裝，進(jìn)一步說(shuō)明人卵紡錘體的獨(dú)特之處。
然而，紡錘體微管聚合啟動(dòng)之后，最終雙極狀紡錘體是如何形成的？紡錘體雙極化過程中有哪些關(guān)鍵分子參與？雙極化異常又將如何導(dǎo)致生殖障礙發(fā)生？這些科學(xué)問題的答案一直未知。
2024年8月23日，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院王磊/桑慶/武田宇團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)附屬國(guó)際和平婦幼保健院李文團(tuán)隊(duì)，在 Science 期刊發(fā)表了題為：Mechanisms of minor pole-mediated spindle bipolarization in human oocytes 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，人卵紡錘體微管聚合啟動(dòng)后，會(huì)經(jīng)歷一段較長(zhǎng)時(shí)間的 “多極紡錘體”（Multipolar spindle）階段，而后才形成雙極狀紡錘體，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了調(diào)控紡錘體雙極化的關(guān)鍵蛋白，并在臨床多個(gè)卵子和胚胎發(fā)育異?；颊咧需b定到編碼這些關(guān)鍵蛋白的基因存在突變，從而揭示了人卵紡錘體雙極化的獨(dú)特生理病理機(jī)制。
首先，研究團(tuán)隊(duì)通過免疫熒光和活細(xì)胞時(shí)間序列成像，對(duì)減數(shù)分裂開始后的人卵紡錘體組裝過程進(jìn)行了高分辨實(shí)時(shí)觀察。結(jié)果顯示，人卵母細(xì)胞核膜破裂之后，染色體動(dòng)粒會(huì)相聚成簇。隨后，新生微管負(fù)端在動(dòng)粒附近聚合并初步形成紡錘體的極，將其命名為“小極（Minor pole）”。在第一次減數(shù)分裂前中期，多個(gè)“小極”組裝形成典型的“多極紡錘體”，多極紡錘體狀態(tài)持續(xù)長(zhǎng)達(dá)7-9個(gè)小時(shí)。在此期間，小極的數(shù)目逐漸增多并聚集，直到第一次減數(shù)分裂中期形成兩個(gè)“大極（Major pole）”，最終完成紡錘體雙極化過程-多極紡錘體轉(zhuǎn)變?yōu)殡p極紡錘體。以上過程與有絲分裂及其他哺乳動(dòng)物卵母細(xì)胞的紡錘體雙極化過程截然不同，進(jìn)一步展現(xiàn)出人卵紡錘體組裝的獨(dú)特機(jī)制。
研究團(tuán)隊(duì)通過篩選發(fā)現(xiàn)，3種蛋白（HAUS6、KIF11和KIF18A）的缺失會(huì)導(dǎo)致人卵紡錘體雙極化失?。?strong>HAUS6通過促進(jìn)微管的擴(kuò)增為紡錘體雙極化提供物質(zhì)基礎(chǔ)；KIF11通過調(diào)控微管間的交聯(lián)和相對(duì)滑動(dòng)實(shí)現(xiàn)紡錘體的雙向延伸；KIF18A通過抑制微管的過度生長(zhǎng)維持紡錘體的穩(wěn)定性。這3種蛋白相互配合，在人卵紡錘體雙極化建立過程中發(fā)揮了重要作用。最后在卵子和胚胎發(fā)育異?；颊咧羞M(jìn)行突變篩查，發(fā)現(xiàn)多達(dá)11位患者分別攜帶HAUS6, KIF11或KIF18A的致病突變，這些突變位點(diǎn)會(huì)引起不同程度的紡錘體雙極化異常，從而導(dǎo)致卵母細(xì)胞成熟障礙、受精失敗及早期胚胎發(fā)育停滯。
綜上所述，該研究首次揭示了人卵紡錘體雙極化的生理機(jī)制，發(fā)現(xiàn)“多極紡錘體”是人卵紡錘體雙極化過程中必經(jīng)的生理狀態(tài)，明確了調(diào)控此過程的關(guān)鍵蛋白；同時(shí)，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵基因突變導(dǎo)致雙極化異常引起卵子和胚胎發(fā)育障礙的病理機(jī)制。研究為人卵紡錘體組裝過程提供了全新認(rèn)識(shí)，并為臨床生殖障礙疾病的診療提供理論依據(jù)。
復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院王磊、桑慶及上海交通大學(xué)附屬國(guó)際和平婦幼保健院李文為論文共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院武田宇和羅宇茜、上海交通大學(xué)附屬國(guó)際和平婦幼保健院章美玲及上海市生物醫(yī)藥技術(shù)研究院陳標(biāo)榜為論文共同第一作者。此外，上海集愛遺傳與不育診療中心孫曉溪，上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院生殖中心匡延平，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院金莉萍，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院郝桂敏，西北婦女兒童醫(yī)院師娟子及廣西壯族自治區(qū)生殖醫(yī)院牛向麗也參與了該項(xiàng)研究。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado1022
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