哪里才是GLP-1的下一城？

       在不斷的產(chǎn)品迭代和市場競爭普及的背景下，諾和諾德的司美格魯肽已經(jīng)明顯感受到了來自禮來以替爾泊肽為首的產(chǎn)品組合壓力。這不禁讓投資者思考，當(dāng)人們對減重的絕 對值顆粒度脫敏之后，巨頭如何鞏固和爭奪這碩大的代謝份額？

       幾乎所有的言論都指向“如何更健康的減重”。而其中，肌肉保護(hù)更是成為創(chuàng)新浪潮的“風(fēng)暴眼”，禮來用真金白銀收購Versanis和投資BioAge Labs預(yù)示了這一趨勢。

       在遙遠(yuǎn)的大洋彼岸，一家中國Biotech的表現(xiàn)，也在牽動GLP-1巨頭們乃至全球市場投資者的目光。

       8月19日，來凱醫(yī)藥公布2024H1業(yè)績報告并舉行了中期業(yè)績說明會。公司貫徹了高效資金運用、聚焦核心管線的策略，目前現(xiàn)金及存款余額足夠支持公司未來兩年的運營。

       用“麻雀雖小，五臟俱全，雙翼漸豐”來形容來凱醫(yī)藥可謂恰當(dāng)，盡管目前公司市值較小，但體內(nèi)積蓄著成長為雄鷹的管線力量，分別是已經(jīng)進(jìn)入臨床階段有望成為GLP-1最 佳減重伴侶的ActRII抗體LAE102、手握三期臨床劍指乳腺癌&前列腺癌兩大適應(yīng)癥的AKT抑制劑LAE002。

       2024H1在管線聚焦策略高效執(zhí)行下，來凱醫(yī)藥這兩大管線在報告期內(nèi)取得了超預(yù)期的進(jìn)展，LAE102在2024年6月完成首例受試者給藥并成為全球首 個進(jìn)入臨床的ActRIIA抗體，而LAE002則是在2024年5月完成了HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌三期臨床的首例患者入組，兩大管線臨床推進(jìn)速度比公司原計劃有了極大的提前。

       更令投資者矚目的是，來凱醫(yī)藥憑借著自身對ActRII領(lǐng)域的深厚研究積累，在推進(jìn)LAE102進(jìn)入臨床的同時公司還構(gòu)建起了圍繞ActRII通路新藥研發(fā)平臺，產(chǎn)品組合包括LAE103（ActRIIB抗體）和LAE123（ActRIIA/IIB雙靶點抑制劑）等。

       01

       “減重伴侶”價值水漲船高

       縱覽過去60個交易日，來凱醫(yī)藥的股價/市值受到ActRIIA抗體LAE102進(jìn)展刺激而出現(xiàn)較大的波幅，可見市場投資者對于該管線預(yù)期、進(jìn)展及成敗擁有高度的敏感性。

       毫無疑問，這很大程度歸功于GLP-1類藥物強大的覆蓋人群&放量速度，間接性的推動了“減重伴侶”藥物管線價值的水漲船高。

       GlobalData指出：GLP-1受體激動劑市場正以“前所未有的”速度增長，2023年GLP-1受體激動劑在美國、法國、西班牙、德國、意大利、日本和英國七個主要市場的銷售額為250億美元，預(yù)計2033年其市場價值將超過1110億美元。

       GLP-1的市場張力有多恐怖？

       K藥從100億美元銷售額到200億美元用了3年的時間，而司美格魯肽實現(xiàn)這樣的跨越僅用1年。同時其潛力遠(yuǎn)未被開發(fā)，諾和諾德財報指出：截至2023年5月，GLP-1類藥物處方量滲透率僅5.5%，仍有巨大的開發(fā)潛力。

       但對于諾和諾德、禮來而言，GLP-1類藥物帶來的副作用是不可忽視的。海外分析師預(yù)計2024年，GLP-1減肥市場分別由諾和諾德、禮來各占50%市場份額。無論是司美格魯肽還是替爾泊肽，在68周長期的臨床隨訪中都觀察到患者的肌肉流失，司美格魯肽平均8.36kg的脂肪體重下降伴隨著5.26kg瘦體重的下降，替爾泊肽33.9%脂肪體重的下降伴隨著10.9%的瘦體重下降，這意味著使用GLP-1藥物減去的體重中總是會伴隨著大約25%~40%的肌肉流失。

       肌肉流失的危害，正在堅硬地給GLP-1兩大類主力使用人群帶來沖擊。

       Healthline今年5月發(fā)文：GLP-1藥物使體重迅速減輕，會導(dǎo)致肌肉流失，骨密度降低，導(dǎo)致肌少癥，而過去肌少癥通常與衰老有關(guān)。值得注意的是，從糖尿病的維度看（肥胖是引發(fā)糖尿病的高危因素），全球5.37億成年人患有糖尿病，有國外研究顯示：糖尿病患者中，合并超重/肥胖者比例高達(dá)65.3%。其中，全球中老年糖尿病患者占比大約20%，可以推算這一類中老年糖尿病合并肥胖患者超過0.7億人（還未考慮肥胖但潛在糖尿病高危的中老年患者），服用GLP-1快速減重將加大這類人群患骨質(zhì)疏松癥、發(fā)生骨折殘疾、免疫力降低等風(fēng)險，嚴(yán)重者危及生命。

       使用GLP-1快速減重導(dǎo)致肌肉流失負(fù)反饋的，還有近來被熱議的“司美格魯肽臉”，在減重過程中人臉部彈性蛋白含量下降，同時皮下脂肪和肌肉大幅減少，會使臉部失去支撐產(chǎn)生皺紋和皮膚松弛。如今，大量女性甚至部分男性因“醫(yī)美”或“改善容貌”需求利用GLP-1藥物達(dá)到目的，在美國“司美格魯肽臉”后遺癥更是讓面部提升手術(shù)量同比增長約8%；試問如果能夠通過“GLP-1+伴侶X”的組合規(guī)避，誰又愿意去動刀呢？

       不難看出，中老年肥胖人群、愛美女性及男性群體占當(dāng)前全球肥胖人群并不在少數(shù)，這將成為減重伴侶的首要目標(biāo)群體，潛力巨大。

       已經(jīng)入局的巨頭禮來，以及眾多MNC巨頭，未來將成為推動減重伴侶市場教育的重要力量。

       推動GLP-1聯(lián)合以ActRIIA/B靶點為首的伴侶藥物，對禮來提升GLP-1產(chǎn)品組合總量規(guī)模、發(fā)揮GLP-1產(chǎn)品擴圍邊際效應(yīng)等十分有利。

       目前使用司美格魯肽、替爾泊肽停藥反彈具備大量的臨床數(shù)據(jù)支撐，大量人群在反復(fù)使用GLP-1減重，無形之中不僅提升了體脂率，還加快了肌肉的流失。那么如果使用GLP-1+ActRII組合將有望更好的解決肌肉過快流失的問題；其次，GLP-1+ActRII用藥組合已有臨床數(shù)據(jù)證明能夠?qū)崿F(xiàn)真正的減脂增肌，這對于現(xiàn)有的GLP-1使用者以及潛在擔(dān)憂使用GLP-1增加身體風(fēng)險的人群非常有吸引力。

       GLP-1已經(jīng)成為超級重磅炸 彈，“打包”推廣減重伴侶藥物對于禮來這樣的MNC來說是相互成就的雙贏結(jié)果；一來減重伴侶能夠鞏固GLP-1藥物的市場地位和生命周期，二來充分利用現(xiàn)有GLP-1藥物覆蓋患者的影響力去推廣組合藥物，大概率可派生一個數(shù)十億美元的新重磅炸 彈。最典型的例子莫過于默沙東K藥，在占位了各大腫瘤適應(yīng)癥一線免疫治療藥物后，利用K藥免疫基石的影響力聯(lián)用各種化療藥物、ADC藥物來進(jìn)行更多適應(yīng)癥的占位，一來延長K藥的生命周期和在專利期榨取產(chǎn)品足夠的價值，二來派生其他聯(lián)用藥物帶來的銷售額，ADC藥物的加速增長證明了這一點。

       多重因素疊加下，市場對于減重伴侶分子的價值正在覺醒。

       減重伴侶分子近來市場交易呈現(xiàn)神挖早期資產(chǎn)、高溢價化的重要特點，前者是全球缺乏進(jìn)入臨床階段的相關(guān)分子，后者則是揭示了MNC巨頭和資本對于這一領(lǐng)域的價值覺醒與認(rèn)可。如5月阿斯利康對核心管線靶點為ActRII的SixPeaksBioAG進(jìn)行A輪投資外，還計劃提供8000萬美元的額外非稀釋性融資，并且獲得收購SixPeaks的獨家選擇權(quán)。

       如此一來，擁有全球領(lǐng)先管線Bimagrumab的Versanis已被禮來近20億美元收購，已進(jìn)入臨床階段后快速入組患者的來凱醫(yī)藥ActRIIA單抗LAE102顯得異常的亮眼。

       02

       已驗證的ActRII靶點，來凱一網(wǎng)打盡

       減重伴侶百花齊放，為什么偏是ActRII靶點？

       圍繞減重伴侶這個領(lǐng)域，目前全球研發(fā)百花齊放，減脂增肌靶點包括ActRII、艾帕素（Apelin）、HIF2等，也有解決GLP-1停藥反彈的靶點NLRP3，更有靶向胰淀素Amylin這樣的食欲抑制劑。

       ActRII之所以被認(rèn)為是“減重伴侶”領(lǐng)域皇冠上的明珠，不僅其是累計BD交易、投融資金額最高的頂流靶點之一，同時還是全球臨床進(jìn)度一騎絕塵的減肥伴侶靶點，其中Bimagrumab已經(jīng)進(jìn)入二期臨床尾聲，在二期臨床中已經(jīng)歷經(jīng)了較大樣本量患者的療效驗證，成藥性不存在太大的問題。

       據(jù)Versanis早前公布的48周二期臨床針對75名2型糖尿病的超重或肥胖患者數(shù)據(jù)顯示，相比安慰劑，盡管Bimagrumab治療組的體重只下降了6.5%，但可促成患者約22%脂肪含量的丟失，并且增加4.5%的無脂體重。更重要的是，相比一般的GLP-1藥物，Bimagrumab治療組患者停止治療12周內(nèi)并未觀察到體重的增加。

       近期，Bimagrumab可能迎來聯(lián)合司美格魯肽IIb期臨床結(jié)果，兩款聯(lián)用藥物的相互作用是否會帶來“1+1＞2”的價效，長期使用的安全性如何，都需要重點關(guān)注。

       目前，全球ActRII受體靶點進(jìn)入臨床的只有禮來Bimagrumab和來凱醫(yī)藥的LAE102，Bimagrumab的快速推進(jìn)，將顯著推升來凱醫(yī)藥的內(nèi)在價值。

       來凱醫(yī)藥正在全力推進(jìn)LAE102的臨床，從LAE102減重臨床IND獲批到首例入組患者完成給藥，前后時間跨度僅40天左右，遠(yuǎn)快于一般臨床入組速度。

       值得重點關(guān)注的是，對于ActRII靶點的布局，來凱醫(yī)藥有著自己的策略和構(gòu)思。

       LAE102是一款靶向ActRIIA的抗體，而Bimagrumab則是一款同時靶向ActRIIA和ActRIIB抗體（強B弱A），可見來凱醫(yī)藥并非Follow，而是有著自己的構(gòu)思。

       從Bimagrumab說起，其特點在于拮抗ActRIIB的活性遠(yuǎn)高于ActRIIA。以兩個受體的作用出發(fā)，ActRIIB被認(rèn)為是體內(nèi)平衡期間肌肉生長抑制素的主要受體，而ActRIIA在肌肉再生和脂質(zhì)代謝中或起著更加至關(guān)重要的作用。

       結(jié)合Bimagrumab過往在包涵體肌炎、COPD等多個適應(yīng)癥上的失利，不排除Bimagrumab有可能因為“重B輕A”而需要很大的劑量才能達(dá)到既定的減重增肌效果，同時Bimagrumab在已有二期臨床中最常見的不良事件是腹瀉和肌肉痙攣，這也讓部分投資者擔(dān)心Bimagrumab和GLP-1胃腸道不良反應(yīng)疊加導(dǎo)致安全性風(fēng)險上升。

       來凱醫(yī)藥創(chuàng)始人呂向陽博士作為當(dāng)年Bimagrumab在諾華的研發(fā)領(lǐng)導(dǎo)者之一，極有可能因為察覺到了Bimagrumab這個細(xì)節(jié)，所以在來凱醫(yī)藥首 個推出的ActRII管線為靶向ActRIIA的抗體，摒除ActRIIB帶來的影響，增強減重增肌的目的。

       LAE102此次在周一說明會上的臨床前研究也有部分印證，在肥胖小鼠模型的三周試驗中，LAE102作為單藥有增肌減脂效果。另外跟司美格魯肽聯(lián)用的話，可以看到更多脂肪的減少，以及顯著的肌肉保護(hù)作用。

       當(dāng)然，目前仍未有臨床數(shù)據(jù)ActRIIA、ActRIIB兩個受體亞型之間如何協(xié)調(diào)工作，以及分別拮抗這兩個受體亞型對療效和不良反應(yīng)的影響。來凱醫(yī)藥進(jìn)行了“多手布局”，其管線體系中不僅布局了靶向ActRIIA單抗候選藥物L(fēng)AE102、靶向ActRIIB單抗候選藥物L(fēng)AE103，還有同時對ActRIIA/ActRIIB強抑制的雙靶點抑制劑LAE123，多個管線布局能夠使公司有機會擴展到其他肌肉或代謝領(lǐng)域疾病。

       同時，這種組合策略的好處在于極大提升成功對外BD的概率及價值；大概率通過靶點分子組合打包BD的方式，提升交易的價碼，提升授出方的議價權(quán)。

       03

       價值升維，小而美Biotech短長結(jié)合

       或許有投資者可能認(rèn)為LAE102這樣的早期資產(chǎn)，無法計價入來凱醫(yī)藥的市值或價值當(dāng)中。顯然，來凱醫(yī)藥擁有短長結(jié)合的管線布局體系，除了LAE102這樣的前沿管線提供源源不斷的BD預(yù)期情緒價值外，還有臨近商業(yè)化的AKT抑制劑LAE002和臨床后期CYP17A1/CYP11B2雙靶點抑制劑LAE001提供更多的短中期商業(yè)化催化活力。

       在乳腺癌和前列腺癌兩大適應(yīng)癥上，AKT抑制劑LAE002推進(jìn)速度大超預(yù)期，有望分別成為對應(yīng)適應(yīng)癥中潛在的Best in class和First in class。

       來凱醫(yī)藥計劃在九月舉辦的2024 ESMO大會上公布LAE002聯(lián)合氟維司群二線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌患者的Ib期數(shù)據(jù)，31位全受試者人群、以及伴有PIK3CA/AKT1/PTEN改變的亞組人群中，該療法都顯示出積極的抗癌療效和良好的耐受安全性；從既往LAE002、Capivasertib公布的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行非頭對頭比較，LAE002公布的小樣本數(shù)據(jù)對比阿斯利康Capivasertib三期數(shù)據(jù)取得了更好的ORR，尤其在PIK3CA/AKT1/PTEN突變患者中。由此，來凱醫(yī)藥5月在國內(nèi)啟動了針對PIK3CA/AKT1/PTEN改變的HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌III期臨床AFFIRM-205，目前該臨床正在全速、高效推進(jìn)，入組工作進(jìn)展順利，較原計劃大幅提前。

       今年5月，來凱醫(yī)藥LAE002聯(lián)合LAE001治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期臨床方案獲得FDA批準(zhǔn)。LAE001作為全球首 款CYP17A1/CYP11B2雙靶點抑制劑，與LAE002組合療法在治療二線mCRPC領(lǐng)域具備驚艷療效，可顯著提升二線mCRPC患者的rPFS，使患者實現(xiàn)充分的臨床獲益。相比于Capivasertib三期mCRPC的治療組合（聯(lián)用多西他賽）LAE002與LAE001的創(chuàng)新組合在mCRPC的三期大樣本療效更令人期待，這也與Capivasertib未來形成差異化，有望差異化搶占市場份額。

       來凱醫(yī)藥手握兩款全球前二的潛力管線，LAE002深耕布局兩大腫瘤適應(yīng)癥進(jìn)入臨床后期，LAE102及組合靶點資產(chǎn)伴隨GLP-1攻城略地而持續(xù)站在風(fēng)口上，兩者皆具備磅礴的BD預(yù)期，公司在發(fā)展戰(zhàn)略上并不困郁，具備攻守兼?zhèn)涞哪芰Α?/p>

       結(jié)語：來凱醫(yī)藥是國內(nèi)Biotech一道獨特的風(fēng)景線，公司通過重點布局代謝和腫瘤兩大風(fēng)口方向?qū)⒚\牢牢把握在自己手里，屆時公司可選擇合適的時機、有利的條件將手中的兩款產(chǎn)品對外授出，收獲重磅收益，同時這些長短結(jié)合的臨床催化及持續(xù)的BD合作預(yù)期將重構(gòu)公司價值。