預(yù)計(jì)到2035年，全球四分之一的人口將患有肥胖癥，而肥胖治療藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)將在未來(lái)五年內(nèi)達(dá)到1310億美元，使得治療肥胖癥的生物制藥成為最熱門的目標(biāo)之一。

       在接受BiSpace采訪時(shí)，MizuhoAmericas高級(jí)生物制藥和生物技術(shù)股票研究分析師 Graig Suxanmeveik將未來(lái)肥胖藥物的發(fā)展方向分為四類：具有更好安全性和耐受性的藥物、可以引起更大體重減輕的藥物、口服減肥藥以及保留肌肉的療法。

       雖然該領(lǐng)域目前由諾和諾德的Wegovy和禮來(lái)的Zepbound主導(dǎo)，但全球仍有很多藥企涌入。目前，數(shù)百家公司正聚焦于日益有利可圖的肥胖領(lǐng)域進(jìn)行臨床試驗(yàn)。BioSpace研究了五個(gè)候選項(xiàng)目，預(yù)計(jì)將在年底前獲得數(shù)據(jù)。

       諾和諾德在GLP-1類藥物取得巨大成功，尤其是司美格魯肽，據(jù)諾和諾德2024年上半年財(cái)報(bào)，司美格魯肽注射用降糖藥Ozempic營(yíng)收566.85億丹麥克朗（按1丹麥克朗=0.14516美元計(jì)算，約82.28億美元），同比增長(zhǎng)36%；司美格魯肽口服降糖藥Rybelsus營(yíng)收109.31億丹麥克朗（約15.87億美元），同比增長(zhǎng)32%；注射用減重藥司美格魯肽Wegovy營(yíng)收210.36億丹麥克朗（約30.54億美元），同比增長(zhǎng)74%（圖1）^[1]。

圖1. 諾和諾德GLP-1類產(chǎn)品銷售額

       但諾和諾德并沒有滿足于這一成功，仍繼續(xù)深耕GLP-1類藥物，據(jù)Mizuho稱，諾和諾德?lián)碛邪–agriSema在內(nèi)的一系列肥胖癥候選藥物，預(yù)計(jì)2024年下半年將出現(xiàn)III期結(jié)果^[2]。

       CagriSema是由司美格魯肽和胰淀素類似物Cagrilintide組成的復(fù)方合劑，cagrilintide是一種長(zhǎng)效淀粉樣蛋白類似物，通過(guò)延遲胃排空和降低血糖水平來(lái)促進(jìn)減肥。

       2022年8月，Novo公布了一項(xiàng)針對(duì)超重2型糖尿病患者的II期研究結(jié)果，顯示 CagriSema可在32周內(nèi)減輕15.6%的體重，而單獨(dú)使用Wegovy可減少5.1%，單獨(dú)使用cagrilintide可減輕8.1%（圖2）。

圖2. CagriSema的臨床2期結(jié)果

       2023年11月14日，諾和諾德在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)了CagriSema與替爾泊肽頭對(duì)頭對(duì)照用于減肥的三期臨床試驗(yàn)，正面直對(duì)禮來(lái)的減肥藥替爾泊肽，據(jù) Clinicaltrials.gov稱，該試驗(yàn)的目標(biāo)是招募800人，計(jì)劃于2025年8月完成。

       MariTide是由安進(jìn)研發(fā)的一種三部分綴合的抗體多肽偶聯(lián)物的分子，是將兩個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑多肽偶聯(lián)到一個(gè)抗GIP（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，葡萄糖依賴性促胰島素多肽，亦稱“抑胃肽”）抗體之上而得（圖3）^[3]。

       其中，GLP-1受體激動(dòng)劑負(fù)責(zé)激活GLP-1受體，刺激胰島素分泌，而抗GIP抗體負(fù)責(zé)下調(diào)GIP的分泌，兩股力量協(xié)同在一起，從而實(shí)現(xiàn)可控的減肥目標(biāo)。

圖3. MariTide的作用機(jī)制

       此前，MariTide在肥胖受試者中的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床I期遞增劑量顯示積極的結(jié)果，顯著降低患者體重（圖4）。

圖4. MariTide臨床I期結(jié)果

       今年2月份安進(jìn)公布的MariTide的臨床I期數(shù)據(jù)顯示，在沒有糖尿病的肥胖參與者中，MariTide可以在85天后減輕14.5%的體重。據(jù)Amgen稱，這些數(shù)據(jù)還表明，研究性治療可能比目前可用的GLP-1治療具有更持久的效果。

       據(jù)安進(jìn)2024年第二季度財(cái)報(bào)顯示，MariTide的2期研究正在進(jìn)行中，研究對(duì)象是有或沒有2型糖尿病的超重或肥胖的成年人，預(yù)計(jì)2024年底將公布頂線數(shù)據(jù)；MariTide涵蓋多個(gè)適應(yīng)癥的廣泛3期項(xiàng)目的規(guī)劃，仍在按計(jì)劃進(jìn)行以及一項(xiàng)研究 MariTide治療2型糖尿病伴有或不伴有肥胖癥的患者的2期試驗(yàn)，計(jì)劃于2024年底啟動(dòng)（圖5）^[4]。

圖5. MariTide實(shí)驗(yàn)計(jì)劃

       Monlunabant（INV-202）是由Inversago Pharma Inc研發(fā)的一種口服小分子CB1R反向激動(dòng)劑，用于治療代謝綜合征、肥胖癥和糖尿病腎病，CB1通常存在于外周組織（包括腎臟和肝臟）上，在臨床前研究中顯示阻斷該受體對(duì)廣泛的心臟代謝和纖維化疾病具有治療作用（圖6）^[5]。

       2023年8月，諾和諾德斥資超過(guò)10億美元收購(gòu)了Inversago Pharma及其主要資產(chǎn) monlunabant。諾和諾德將有機(jī)會(huì)在2024年下半年衡量此次買入的價(jià)值，屆時(shí)預(yù)計(jì)Monlunabant的2期數(shù)據(jù)將公布。

圖6. Monlunabant的作用機(jī)制

       此前Monlunabant的一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲1b期研究顯示，在第28天，該藥物使試驗(yàn)參與者的體重平均減輕3.5kg（3.3%），Monlunabant參與者在腰圍和BMI方面也有顯著降低（P ≤ 0.03），且Monlunabant耐受性良好，未發(fā)生嚴(yán)重的治療中出現(xiàn)的不良事件（圖7）^[6]。

圖7. Monlunabant臨床1期實(shí)驗(yàn)結(jié)果

       APHD-012是由Aphaia Pharma開發(fā)的一種專有的口服葡萄糖制劑，旨在重新激活腸道營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)細(xì)胞，這些細(xì)胞作為復(fù)雜的肥胖相關(guān)病理學(xué)的一部分未得到充分利用，通過(guò)恢復(fù)整個(gè)營(yíng)養(yǎng)誘導(dǎo)激素譜的釋放，產(chǎn)生廣泛的代謝影響。

       今年4月份，Aphaia宣布已完成APHD-012的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照，概念驗(yàn)證臨床2期試驗(yàn)（NCT05385978）的注冊(cè)，該試驗(yàn)評(píng)估了每日一次12g劑量的口服葡萄糖制劑（APHD-012）的安全性和有效性，以誘導(dǎo)肥胖患者減肥。

       該試驗(yàn)由兩個(gè)部分組成：第1組包括兩個(gè)隊(duì)列，共174名患者，隨機(jī)接受每日一次劑量的APHD-012（12g Aphaia葡萄糖制劑）或APH-012P（一種匹配的安慰劑），然后每天主要進(jìn)餐六次（隊(duì)列1）或十二個(gè)月（隊(duì)列2）。

       第2組包括四個(gè)隊(duì)列，共有54名患者隨機(jī)接受6g（APHD-006）或8g（APHD-008）Aphaia葡萄糖制劑或其各自的安慰劑，每天兩次。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是與安慰劑相比，體重百分比從基線的變化。該研究還將評(píng)估探索性次要終點(diǎn)，這是與肥胖密切相關(guān)的多種代謝疾病的標(biāo)志。

       隨后6月份，Aphaia宣布已完成該臨床2期試驗(yàn)的入組，預(yù)計(jì)APHD-012的II期試驗(yàn)將獲得大量頂線數(shù)據(jù)，該研究的第一組結(jié)果預(yù)計(jì)將在第三季度公布，第二組將在第四季度公布。

       今年6月份，Aphaia Pharma宣布評(píng)估其主要藥物制劑APHD-012的2期試驗(yàn)（NCT05803772）取得積極結(jié)果，該實(shí)驗(yàn)以交叉設(shè)計(jì)評(píng)估了APHD-012（12g劑量Aphaia口服葡萄糖制劑）在大約30名患有糖尿病前期、糖尿病或健康個(gè)體中的安全性和有效性。

       患者被隨機(jī)分配接受每日一次劑量的APHD-012或APHD-012P（一種匹配的安慰劑），持續(xù)6周，然后是4周的清除期，然后交叉到另一個(gè)相反的治療組再治療6周。

       該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是APHD-012在給藥6周后，通過(guò)病理性口服葡萄糖耐量試驗(yàn) （OGTT）來(lái)改善個(gè)體葡萄糖耐量能力?？诜咸烟悄土吭囼?yàn)（OGTT）是一種診斷測(cè)試，用于通過(guò)測(cè)量飲用富含葡萄糖的飲料后的血糖水平來(lái)評(píng)估身體處理葡萄糖的能力。

       研究結(jié)果顯示APHD-012的2期試驗(yàn)（NCT05803772）達(dá)到主要終點(diǎn)，APHD-012 在給藥6周后通過(guò)病理口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）改善個(gè)體的葡萄糖耐量，同時(shí)該研究證實(shí)，APHD-012耐受性良好，未觀察到嚴(yán)重不良事件，一項(xiàng)評(píng)估APHD-012在肥胖個(gè)體中的2期試驗(yàn)的更多結(jié)果預(yù)計(jì)將于2024年下半年公布（圖8）^[7]。

圖8. APHD-012的2期試驗(yàn)（NCT05803772）達(dá)到主要終點(diǎn)

       TERN-601是由拓臻生物研發(fā)的一種新型口服小分子GLP-1R激動(dòng)劑，用于治療肥胖癥患者，正處于臨床1期開發(fā)階段，預(yù)計(jì)今年下半年TERN-601將獲得一線I期數(shù)據(jù)。

       在2023年11月宣布I期試驗(yàn)首名參與者給藥的新聞稿中，拓臻生物指出，該讀數(shù)將為候選藥物（口服GLP-1受體激動(dòng)劑）提供“概念驗(yàn)證”數(shù)據(jù)。

       此前，TERN-601在臨床前取得積極研究結(jié)果，在體外，TERN-601在穩(wěn)定表達(dá)人 GLP-1R的CHO-K1細(xì)胞中有效刺激（EC50 = 2.9 ± 0.8 nM）細(xì)胞內(nèi)cAMP生成，這是GLP-1R激活的下游結(jié)果。

       在體內(nèi)，單次口服劑量的TERN-601（10、30 或60mg/kg）導(dǎo)致表達(dá)人GLP-1R （hGLP-1R）的轉(zhuǎn)基因C57BL/6J小鼠（每組n=10）的食物攝入量顯著劑量依賴性抑制。

       在對(duì)過(guò)夜禁食hGLP-1R小鼠（每組n=7）的腹膜內(nèi)葡萄糖耐量試驗(yàn)（IPGTT）中，在腹腔注射（IP）葡萄糖注射前30分鐘給予單次口服劑量的TERN-601（0.3、1和3mg/kg）顯著降低血糖曲線下面積（AUC 0-120min），其療效與利拉魯肽（0.3 mg/kg） 相當(dāng)，這些數(shù)據(jù)共同支持了TERN-601的持續(xù)開發(fā)（圖9）^[8]。

圖9. TERN-601臨床前結(jié)果

       參考文獻(xiàn)：