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近日，據(jù)CDE官網(wǎng)公示，惠和生物技術(shù)（上海）有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“惠和生物”）的“CC312凍干粉針劑”獲批臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）。
▲CDE官網(wǎng)
CC312是惠和生物自主研發(fā)的TriTETM平臺(tái)候選藥物，也是國(guó)內(nèi)、全球獲批臨床的基于CD28共刺激信號(hào)的三特異性抗體?；莺蜕锎饲靶侣劯逯赋觯珻C312分別于2022年5月、2023年3月獲FDA和NMPA臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬用于治療復(fù)發(fā)/難治性CD19陽(yáng)性B細(xì)胞惡性血液腫瘤。本次獲批自免疾病適應(yīng)癥，進(jìn)一步擴(kuò)展了CC312的治療領(lǐng)域。
SLE是一種典型的全身系統(tǒng)性自身免疫病，因其難以根治，常被稱(chēng)為“不死的癌癥”，是最早發(fā)現(xiàn)自身免疫與 B 淋巴細(xì)胞亞群異常相關(guān)的人類(lèi)疾病之一。其發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，以全身多系統(tǒng)多臟器受累，自然病程多為病情的加重與緩解交替，并且體內(nèi)存在大量自身抗體為主要臨床特點(diǎn)。該疾病如不及時(shí)治療，會(huì)造成受累臟器的不可逆損害，最終導(dǎo)致患者死亡。近年來(lái)，隨著對(duì)SLE發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，以免疫調(diào)節(jié)和靶向治療為代表的新療法逐漸成為研究熱點(diǎn)。
CC312是惠和生物基于TriTETM技術(shù)平臺(tái)自主研發(fā)的項(xiàng)目。T細(xì)胞的充分活化需要兩種刺激信號(hào)的協(xié)同作用，包括作用于CD3/TCR復(fù)合物的第一刺激信號(hào)，以及作用于CD28或4-1BB等受體的共刺激信號(hào)。其中，任一信號(hào)的缺失都可能導(dǎo)致T細(xì)胞激活的不完全或者激活后的失能或凋亡。TriTETM平臺(tái)基于T細(xì)胞“雙信號(hào)”活化機(jī)制，采用共刺激信號(hào)作為第一刺激信號(hào)的“放大器”，實(shí)現(xiàn)對(duì)T細(xì)胞持續(xù)且充分的激活。
▲TriTETM平臺(tái)
CC312由三個(gè)單鏈可變區(qū)片段（scFv）組成，這些片段分別靶向B細(xì)胞表明的CD19和T細(xì)胞表面的CD3及CD28，實(shí)現(xiàn)了對(duì)T細(xì)胞的雙重信號(hào)激活，從而有效增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)SLE相關(guān)B細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力。CD28作為T(mén)細(xì)胞的重要共刺激分子，在T細(xì)胞活化、增殖和分化中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這種雙信號(hào)激活機(jī)制不僅提高了治療效率，還降低了T細(xì)胞耗竭的風(fēng)險(xiǎn)，為SLE的長(zhǎng)期治療提供了新的策略。
▲CC312結(jié)構(gòu)
惠和生物公布的針對(duì)B細(xì)胞惡性腫瘤的體外和體內(nèi)相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，與缺乏CD28靶向結(jié)構(gòu)域的雙抗BiTE-CD19xCD3進(jìn)行比較，具有共刺激域的三抗CC312具有更強(qiáng)的T細(xì)胞活化和記憶T細(xì)胞分化能力，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞裂解的速度更快，具有更有效的抗腫瘤活性。同時(shí)，RNAseq分析顯示，CC312可上調(diào)抗凋亡因子來(lái)影響T細(xì)胞的存活。目前已有的臨床數(shù)據(jù)表明該候選藥物對(duì)患者安全耐受，并且在極低濃度下出現(xiàn)生物學(xué)活性。
惠和生物官網(wǎng)顯示，除TriTETM平臺(tái)（T細(xì)胞）外，其還搭建了針對(duì)NK細(xì)胞的CCNKTM平臺(tái)和針對(duì)巨噬細(xì)胞的CCMφTM平臺(tái)，致力于研發(fā)出更多藥物應(yīng)用于多種類(lèi)型的腫瘤適應(yīng)癥領(lǐng)域。
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