越來越多的證據(jù)證實，代謝紊亂與一系列難治性疾病有關，包括但不限于癌癥、糖尿病和心血管疾病。受Warburg效應這一開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)的啟發(fā)，在復雜的腫瘤微環(huán)境（TME）中處理代謝環(huán)境的策略已成為精準癌癥治療的一個引人注目的途徑。與靶向離散細胞亞群的傳統(tǒng)方法相比，在癌癥等代謝需求旺盛的過程中，代謝靶向策略（例如碳水化合物、嘌呤、天冬氨酸、谷氨酰胺或脂質的代謝）在控制這些多方面疾病的復雜發(fā)病機制方面顯示出更高的療效。
基于小分子和寡核苷酸的代謝調節(jié)劑的探索和臨床整合，靶向特定的代謝通路，在癌癥治療方面取得了關鍵進展。然而，現(xiàn)有的代謝調節(jié)劑通常缺乏腫瘤細胞特異性，其治療效率經(jīng)常受到不可預見的脫靶效應以及作用持續(xù)時間短的阻礙。
在生物系統(tǒng)中，酶作為先天調節(jié)劑發(fā)揮著關鍵作用，在復雜的腫瘤微環(huán)境（TME）區(qū)域協(xié)調代謝轉變。通過以極少的輔助反應快速連續(xù)地將底物轉化為所需產(chǎn)物，這些生物催化劑表現(xiàn)出卓越的靶標特異性和親和力，這對于TME內的代謝重新校準至關重要。
2024年8月5日，上海交通大學變革性分子前沿科學中心凌代舜教授團隊和上海交通大學醫(yī)學院李方園教授團隊合作，在 Nature Nanotechnology 期刊發(fā)表了題為：An artificial metabzyme for tumour-cell-specific metabolic therapy 的研究論文。
該研究首次開發(fā)了一種具有代謝酶活性的“人工代謝酶”——FeMoO4納米催化劑，其具有雙活性中心——鐵（Fe2+）和四面體鉬（Mo4+），反映了典型代謝酶黃嘌呤氧化酶（XOR）的特征結構。通過空間動態(tài)代謝組學結合腫瘤相關代謝物的評估，該研究證明 了FeMoO4代謝酶催化腫瘤中豐富的黃嘌呤代謝轉化為尿酸，隨后的代謝調整協(xié)調了與免疫細胞的串擾，實現(xiàn)了精準的腫瘤特異性的代謝激活免疫治療，為癌癥提供了一種新的潛在治療途徑。
該研究在癌癥治療中引入了一種創(chuàng)新范式，通過人工代謝酶的干預，腫瘤細胞在代謝上被重新編程，以自主調節(jié)并直接與免疫細胞相互作用，用于腫瘤細胞特異性代謝治療。
類酶納米催化劑（也稱為納米酶）的出現(xiàn)具有變革性潛力，能夠克服困擾天然酶的內在限制，包括成本、穩(wěn)定性和復雜的保存等問題。在過去的幾十年里，納米酶領域以驚人的速度蓬勃發(fā)展，涵蓋了大量精心設計的材料，旨在模擬各種天然酶，包括氧化還原酶、水解酶、裂合酶等等。然而，制造具有多金屬代謝酶樣特征的合成納米酶仍是一項艱巨的挑戰(zhàn)。在原子尺度上，協(xié)調高異質金屬原子負載量和原子嵌入金屬氧化物基質中的活性催化位點的復雜性，是一個有待解決的難題。
在這項最新研究中，研究團隊的靈感源自典型的代謝催化劑——黃嘌呤氧化酶（XOR），其涉及黃嘌呤（Xanthine）向尿酸（UA）的轉化，其特點是基于鐵（Fe）和四面體鉬（Mo）的雙重催化輔因子。XOR與各種癌癥（尤其是XOR表達水平低的癌癥）預后不良相關，突顯了其對炎癥反應的影響。
此外，還有研究顯示了某些黃嘌呤衍生物免疫抑制特性以及尿酸在增強抗腫瘤免疫方面的顯著作用，強調了XOR在這項研究過程中的關鍵相關性。利用這一見解，研究團隊設計了一種獨特的腐蝕-吸附-固定化程序，通過將鐵原子以1:1的化學計量比摻入到MoO3-x催化劑中，并伴隨著原子重排成四面體催化框架，來合成FeMoO4納米催化劑，作為一種人工代謝酶， 隨后出現(xiàn)的代謝酶作為一種兼具Fe2+和四面體Mo4+活性中心的構建體，無縫模擬了XOR催化。
當其到達含有低水平XOR和升高的黃嘌呤底物的腫瘤細胞時，F(xiàn)eMoO4代謝酶能夠熟練地促使黃嘌呤快速轉化為過量的尿酸（UA），隨后無縫地觸發(fā)巨噬細胞分泌促炎細胞因子（例如IL-1β），從而驅動具有免疫刺激作用的M1型巨噬細胞的極化，以及其他免疫細胞（例如樹突狀細胞和T細胞）的激活。
有趣的是，這種代謝調節(jié)促進了與免疫細胞的細胞間代謝串擾（Crosstalk），以影響其功能和命運決策，對腫瘤細胞發(fā)起協(xié)同攻擊——這種協(xié)同作用推動了靶向腫瘤細胞的特異性代謝治療。
由于腫腫瘤內PD-1/PD-L1表達上調，F(xiàn)eMoO4代謝酶具有與免疫檢查點抑制劑協(xié)同作用的潛力，實驗結果顯示，F(xiàn)eMoO4代謝酶顯著抑制了B16黑色素瘤的腫瘤生長，并且在與抗PD-1抗體協(xié)同作用時取得了更優(yōu)越的治療效果，進一步抑制了腫瘤生長速率，延長了小鼠生存期。FeMoO4代謝酶具有克服免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）和增強腫瘤PD-L1表達的潛力，可能為提高檢查點抑制劑反應率提供了一個強有力的替代方案。
該研究開發(fā)的人工代謝酶展示了在代謝層面上對腫瘤細胞進行靶向工程的潛力，它本身就像是一個引發(fā)免疫系統(tǒng)激活的“火花”。 總的來說，該研究在癌癥治療中引入了一種創(chuàng)新范式，通過人工代謝酶的干預，腫瘤細胞在代謝上被重新編程，以自主調節(jié)并直接與免疫細胞相互作用，用于腫瘤細胞特異性代謝治療。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41565-024-01733-y
肖女士
021-33392297
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