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CPHI制藥在線 資訊 Science子刊：CAR-T新靶點，敲除CD5，增強T細胞療法抗腫瘤活性

Science子刊：CAR-T新靶點，敲除CD5，增強T細胞療法抗腫瘤活性

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來源：生物世界
  2024-07-24
過繼T細胞療法（ACT），特別是CAR-T細胞療法，在復發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多發(fā)性骨髓瘤中取得了前所未有的臨床效果。盡管取得了這些成功，但大多數接受CAR-T細胞治療的癌癥患者要么沒有反應，要么最終復發(fā)。
       過繼T細胞療法（ACT），特別是CAR-T細胞療法，在復發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細胞白血?。˙-ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多發(fā)性骨髓瘤中取得了前所未有的臨床效果。盡管取得了這些成功，但大多數接受CAR-T細胞治療的癌癥患者要么沒有反應，要么最終復發(fā)。此外，CAR-T細胞療法在實體癌以及一些血液類惡性腫瘤（例如T細胞淋巴瘤、T細胞急性淋巴細胞白血病等）中尚未顯示出顯著的治療反應。
       因此，迫切需要增強現有的CAR-T產品，并將這種有效的癌癥治療方法擴展到成功治療更多類型的癌癥。 
       2024年7月19日，賓夕法尼亞大學的研究人員在 Science 子刊 Science Immunology 上發(fā)表了題為：CD5 deletion enhances the antitumor activity of adoptive T cell therapies 的研究論文。
       該研究發(fā)現，CD5抑制了CAR-T細胞的活化，而使用CRISPR-Cas9基因敲除CD5可增強CAR-T細胞在多種血液惡性腫瘤和實體瘤模型中的抗腫瘤作用。從機制上講，在臨床前模型中，CD5敲除推動了T細胞效應功能增強，細胞毒作用、體內擴增和持久性增加，且沒有明顯毒性。
       這些發(fā)現表明，CD5是T細胞功能的關鍵抑制因子，也是過繼T細胞免疫療法的潛在免疫檢查點。 
     
CD5 deletion enhances the antitumor activity of adoptive T cell therapies 研究論文
     
       過繼T細胞療法臨床成功的主要障礙之一是T細胞活化不理想，以及由于T細胞功能障礙導致輸注后缺乏持久性。因此，減少對CAR激活的抑制可能會增強過繼T細胞療法的療效。
       在這項最新研究中，研究團隊探索了富含半胱氨酸的清道夫受體家族的CD5。CD5與T細胞受體（TCR）復合物相關聯(lián)，并通過包括SHP1、CBL和CBL-B在內的幾種介質抑制其激活。之前的研究已經表明，腫瘤特異性T細胞可以通過下調CD5的表達來增強TCR信號轉導，從而經歷一個快速的瘤內適應過程。此外，在長期暴露于抗原的外周無反應性CD8+T 細胞中觀察到CD5表達增加。與野生型小鼠相比，CD5缺陷小鼠對B16黑色素瘤的腫瘤控制有所改善。
       之前已有研究評估了CD5缺失作為一種策略，以避免靶向CD5本身的CAR-T細胞中的自相殘殺，因為CD5也在正常T細胞中表達。然而，在過繼轉移的T細胞中基因敲除CD5作為增強其他基于T細胞的免疫療法的策略尚未得到研究，并且CAR-T細胞中CD5抑制的機制尚不清楚。
       在這項最新研究中，研究團隊在靶向多種血液惡性腫瘤和實體瘤模型的CAR-T細胞和TCR-T細胞中測試了CD5基因敲除。
       研究團隊觀察到這些過繼轉移的T細胞的抗腫瘤效果有顯著增強，這與T細胞的擴增和持久性增強有關。而且，觀察到的抗腫瘤效果超過了PD-1敲除的效果，PD-1敲除是目前正在進行的過繼T細胞療法臨床試驗中最常靶向的基因缺失。
      
敲除CD5的CAR-T與敲除PD-1的CAR-T細胞治療的比較

敲除CD5的CAR-T與敲除PD-1的CAR-T細胞治療的比較

       從機制上講，研究團隊觀察到CD5敲除的CAR-T細胞中T細胞活化相關通路在RNA水平上表達上調，以及細胞毒性機制基因的表達增強。
       總的來說，這項研究證明了CD5是CAR-T細胞的關鍵負調控因子，并且是過繼T細胞免疫療法的潛在免疫檢查點。 

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