近20年無有效標準治療，表皮生長因子受體（EGFR）20號外顯子插入（exon20ins）突變型晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床治療空白，于2023年8月隨著一款新型肺癌靶向藥舒沃替尼（商品名：舒沃哲®）在中國的獲批被一舉打破。近日，這款我國自主研發(fā)的I類新藥，又作為該領域二/后線治療的唯一I級推薦用藥，被納入最新公布的《CSCO非小細胞肺癌診療指南（2024版）》，進一步表明了國內(nèi)肺癌領域權威專家對舒沃替尼臨床治療價值的高度認可。

       本次舒沃替尼獲得推薦，是基于其中國注冊臨床研究“悟空6”（WU-KONG6）的研究成果。去年，該項研究數(shù)據(jù)發(fā)表于國際頂級期刊《柳葉刀· 呼吸醫(yī)學》（The Lancet Respiratory Medicine），影響因子（IF）高達76.2。北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科王孟昭教授作為該項研究的第一作者兼通訊作者，在接受采訪時表示：“這一研究成果被國際頂刊接收，是對‘悟空6’（WU-KONG6）研究結果以及中國原研新藥舒沃替尼的認可。舒沃替尼顯示出良好的治療效果并在中國上市，其研究水平已實現(xiàn)與國際接軌，在小分子TKI研發(fā)方向達到全球領先水平。”

       生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，“提升原始創(chuàng)新能力”被明確寫入《“十四五”生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃》，今年的政府工作報告中首次提及創(chuàng)新藥，并明確加快發(fā)展創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)，積極打造生物制造新質生產(chǎn)力。東風起，周郎至，以舒沃替尼為例，一些頗具國際市場競爭力的源頭創(chuàng)新本土新藥開始涌現(xiàn)。隨著研發(fā)實力升級，政策環(huán)境向暖，中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展進入新的階段，大浪淘沙始見真金，源頭創(chuàng)新初見勢頭。

       01

       突破“難成藥”魔咒，填補臨床空白

       過去幾十年來，從大量引進（license-in）到跟隨創(chuàng)新（fast-follow），我國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)歷經(jīng)“跨越式”的發(fā)展，如今進入從制藥大國轉向制藥強國的關鍵階段——攻堅源頭創(chuàng)新。

       “License in”非國內(nèi)自主研發(fā)，而“fast-follow”則做的是從“1到100”的創(chuàng)新，在風險小、成藥快的同時，可縮短國內(nèi)患者用上新藥的等待期，并降低用藥成本；而源頭創(chuàng)新則做的是從“0到1”的突破，針對投入更大、風險更高的“無人區(qū)”，研發(fā)出新靶點、新結構、新機制的藥物，填補臨床空白、突破現(xiàn)有治療瓶頸，九死一生方有回報。

       在腫瘤領域，肺癌靶向藥物的應用已超過20年，而EGFR exon20ins突變作為肺癌罕見難治靶點，因其空間構型特殊，傳統(tǒng)EGFR靶向藥對該靶點基本無效，長期存在臨床治療空白，患者預后極差，無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）不及常見EGFR敏感突變的一半。

       憑借獨特且更靈活的全新分子結構設計——苯胺基結構，舒沃替尼一舉突破了Exon20ins靶點“難成藥”的魔咒，填補了近20年來的臨床治療空白，并作為目前全球唯一獲批針對EGFR exon20ins突變型NSCLC的小分子TKI，讓中國患者率先用上最前沿的源頭創(chuàng)新藥物。

       填補臨床空白的同時，舒沃替尼還帶來了突破性療效。“悟空6”（WUKONG-6）研究結果顯示，舒沃替尼治療二/后線EGFR exon20ins突變型NSCLC經(jīng)確認的客觀緩解率（ORR）高達61%，為真實世界既往任意治療手段的4倍有余，將療效提升至與EGFR敏感突變相當?shù)乃?。舒沃替尼總體安全性良好，與傳統(tǒng)EGFR TKI類似，堪稱高效低毒、全球同類最 佳（BIC）的“六邊形戰(zhàn)士”。

       基于積極的研究數(shù)據(jù)，舒沃替尼針對該適應癥的二/后線治療曾獲中、美“突破性療法認定” （Breakthrough Therapy Designation，BTD），是肺癌領域首 個獲此殊榮的國創(chuàng)新藥。但舒沃替尼的“創(chuàng)新性”與“突破性”不止于此，目前針對該適應癥一線治療的研究也在加速推進中，且早期研究結果已展現(xiàn)出“同類最 佳”的療效潛力。近日，舒沃替尼一線治療被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予突破性療法認定。至此，舒沃替尼成為全球唯一全線獲FDA突破性療法認定，用于治療EGFR exon20ins突變型NSCLC的藥物，有望為該領域的全線治療都帶來更優(yōu)選擇。

       02

       開創(chuàng)全新機制，破局治療困境

       迪哲醫(yī)藥一創(chuàng)立，就是站在“巨人的肩膀上”成長的。

       創(chuàng)始人張小林博士及核心研發(fā)團隊整建制來自于阿斯利康（AZ）亞洲研發(fā)中心，具備做全球重磅新藥的研發(fā)實力，2023年銷售額近60億美金的肺癌靶向藥泰瑞沙（奧希替尼）正是由這支科學家團隊在AZ時所立項。

       長期深耕的力量是可怕的。舒沃替尼從國內(nèi)首例臨床研究受試者入組到正式獲批上市，用時不到4年，超越第三代EGFR-TKI藥王奧希替尼4.5年的記錄。緊接著一個月內(nèi)，迪哲醫(yī)藥自主研發(fā)的第二款源頭創(chuàng)新藥戈利昔替尼在國內(nèi)也進入了新藥審批階段。

       戈利昔替尼是全球首 個且唯一針對外周T細胞淋巴瘤（PTCL）的高選擇性JAK1抑制劑。與舒沃替尼類似，戈利昔替尼亦是針對臨床尚無有效治療手段的難治性腫瘤所開發(fā)。

       PTCL是所有非霍奇金淋巴瘤中預后最差的一種亞型，初始治療失敗的復發(fā)或難治性（r/r）患者3年生存率僅23%。目前，針對r/r PTCL除化療以外常見的臨床可及藥物僅有西達本胺，但單藥治療方案的ORR不足30%，完全緩解（CR）率不足15%，中位無進展生存期（mPFS）不超過3.5個月，患者大多無法從現(xiàn)有藥物治療中獲益，且尚有些PTCL亞型是當前機制藥物無法有效治療的，亟需突破性治療方案。

       戈利昔替尼通過開創(chuàng)全新機制，有望破解PTCL近十年無創(chuàng)新藥的治療困局。憑借對疾病和靶點的深刻理解，迪哲的研發(fā)團隊基于獨有的轉化科學研究平臺，最早發(fā)現(xiàn)并驗證了靶向JAK/STAT通路是提升PTCL所有亞型療效的高潛治療方案。眾所周知，JAK家族成員具有高度的相似性，靶向藥物要做到精準打擊，才能保證治療的安全性，這是JAK抑制劑一直以來的研發(fā)困境，也對藥物分子結構的設計提出了極高的要求。

       戈利昔替尼全新分子結構設計實現(xiàn)了對JAK1的極高選擇性和長半衰期。對JAK1高于JAK家族其它成員200 - 400倍的選擇性，可在大幅提升PTCL整體治療效果的同時確保更優(yōu)的臨床治療安全性；同時，半衰期長達近50小時，每日一次給藥，就能對腫瘤進行持續(xù)有效的抑制。

       在全球關鍵性注冊臨床研究（JACKPOT8 Part B）中，戈利昔替尼在治療效果和耐受性方面的各項數(shù)據(jù)表現(xiàn)出約2倍于現(xiàn)有療法的結果，且能夠滿足當前藥物無法覆蓋的PTCL亞型的治療需求，有望破局r/r PTCL治療困境?；谶@項研究，戈利昔替尼已被列為《CSCO淋巴瘤診療指南（2024版）》推薦用藥。

       03

       胸懷國際視野，劍指全球競爭

       作為起點頗高、迅猛發(fā)展的Biotech“新生代”，迪哲醫(yī)藥聚焦未被滿足的臨床需求，專注源頭創(chuàng)新，目標劍指全球競爭。公司所有管線產(chǎn)品均擁有全球權益，并從I期臨床研究就開始全球布局，邀請國內(nèi)外頂 尖專家牽頭研究，同步推進海內(nèi)外研發(fā)進程。如此一來，國外權威專家和藥監(jiān)機構能更早加深對研究項目的了解，并認可中國自主研發(fā)的高質量創(chuàng)新。

       除柳葉刀子刊外，舒沃替尼轉化科學研究成果，早在2022年登上影響因子39.4的美國癌癥協(xié)會核心刊物Cancer Discovery，這也是肺癌臨床研究領域華人專家首次以第一作者身份登上這本發(fā)表基礎研究和轉化科學領域重大科研成果的頂刊。一般來說，腫瘤領域發(fā)表研究成果影響因子超20分已實屬難得。

       當前，舒沃替尼二/后線治療EGFR exon20ins突變型NSCLC的全球多中心注冊臨床研究“悟空1 B部分”（WU-KONG1 Part B）已順利完成全部患者入組，最新積極研究數(shù)據(jù)將首次在2024 ASCO年會上以口頭報告形式公布。

       而在FDA全線“突破性療法認定”的加持下，迪哲醫(yī)藥將大幅提高與海外藥品監(jiān)管機構的溝通效率，有望很快在美國、歐盟遞交新藥上市申請。

       另一款即將進入商業(yè)化的新藥戈利昔替尼，也獲得了中美監(jiān)管機構的高度認可。戈利昔替尼是全球首 個且唯一獲FDA“快速通道認定”的PTCL國創(chuàng)新藥，其在國內(nèi)的新藥上市申請于2023年9月獲受理并納入優(yōu)先審評。

       自全球多中心I期臨床研究啟動以來，戈利昔替尼連續(xù)4年榮獲6項國際頂級學術大會口頭報告，研究成果接連發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤學》和《腫瘤學年鑒》，累計影響因子超過了100。

       兩款藥物在國際舞臺大放異彩，儼然有著“世界 級”國創(chuàng)新藥的底氣。

       近兩年來，國內(nèi)創(chuàng)新藥投融資熱度下降，行業(yè)進入整合期。大浪淘沙始見金，浪潮淘汰的是低水平重復、偽創(chuàng)新內(nèi)卷的2VC型藥企，留下的卻是“能啃硬骨頭”的真創(chuàng)新型企業(yè)。目前，已有多款本土創(chuàng)新藥成功闖關歐美市場，實現(xiàn)“墻內(nèi)墻外兩開花”。然而，國創(chuàng)新藥中真正能躋身全球制藥研究最前沿的源頭創(chuàng)新藥物，仍屬罕見。

       舒沃替尼和戈利昔替尼的產(chǎn)品創(chuàng)新性不言而喻，更是以“同類最 佳”和“全球首 創(chuàng)”研究成果突破了全球相關治療領域多年來的瓶頸。

       本土源頭創(chuàng)新藥涌現(xiàn)并領跑全球，是產(chǎn)業(yè)高質量升級的縮影。

       當前是中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)去偽存真、周期迭代之時，從基礎研究到制度完善，源頭創(chuàng)新從未被提到如此重要的高度。國內(nèi)有“拿得出手”、“拼得了實力”的新藥、好藥，才能真正把“藥袋子”握在自己手中，與國際MNC同臺競爭。事關國民生命安全的根本和生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的國際化征程，這條艱難而正確的道路，前景廣闊雖遠必至。