2024年5月9日，信達(dá)生物制藥集團(tuán)（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷售腫瘤、自身免疫、代謝及心血管、眼科等重大疾病領(lǐng)域創(chuàng)新藥物的生物制藥公司，宣布胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）/胰高血糖素受體（GCGR）雙重激動(dòng)劑瑪仕度肽（研發(fā)代號(hào)：IBI362）在中國(guó)2型糖尿病受試者開(kāi)展的III期臨床研究（DREAMS-2）達(dá)到首要終點(diǎn)。研究結(jié)果提示瑪仕度肽降糖療效顯著優(yōu)于度拉糖肽，并在減重、血脂、血壓、血尿酸、肝酶等代謝指標(biāo)均展示出了更優(yōu)越的綜合獲益。

       DREAMS-2（NCT05606913）是一項(xiàng)在二甲雙胍單藥治療或聯(lián)合其他口服藥物治療血糖控制不佳的中國(guó)2型糖尿病受試者中對(duì)比瑪仕度肽和度拉糖肽的有效性和安全性的多中心、隨機(jī)的III期臨床研究。研究納入731例受試者，隨機(jī)接受瑪仕度肽4.0 mg、瑪仕度肽6.0 mg或度拉糖肽1.5 mg治療共28周。DREAMS-2研究首要終點(diǎn)為糖化血紅蛋白（HbA1c）相對(duì)基線的變化；研究使用非劣效設(shè)計(jì)，在達(dá)成非劣效后進(jìn)一步進(jìn)行優(yōu)效檢驗(yàn)。

       首要終點(diǎn)順利達(dá)成，瑪仕度肽降糖療效強(qiáng)勁

       治療28周后瑪仕度肽4.0 mg和瑪仕度肽6.0 mg HbA1c較基線改善均非劣效于度拉糖肽1.5 mg。在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步進(jìn)行優(yōu)效檢驗(yàn)，瑪仕度肽4.0 mg和6.0 mg較度拉糖肽1.5 mg降糖均達(dá)成優(yōu)效。

       關(guān)鍵次要終點(diǎn)顯示瑪仕度肽降糖減重雙優(yōu)效于度拉糖肽

       瑪仕度肽4.0 mg和瑪仕度肽6.0 mg受試者治療28周后HbA1c較基線的變化（優(yōu)效性）、體重較基線的百分比變化、HbA1c<7.0%且體重較基線下降≥5%的受試者比例、HbA1c<7.0%的受試者比例均達(dá)成統(tǒng)計(jì)優(yōu)效性*。

       瑪仕度肽在更多的降糖減重和心血管代謝指標(biāo)（血壓、血脂、血尿酸和肝酶）中均展現(xiàn)顯著綜合優(yōu)勢(shì)

       相較于度拉糖肽，瑪仕度肽各項(xiàng)指標(biāo)結(jié)果均展現(xiàn)出了顯著優(yōu)勢(shì)，包括：HbA1c≤6.5%的受試者比例、空腹血糖和七點(diǎn)指尖血糖較基線變化、體重較基線下降≥5%和≥10%的受試者比例、體重較基線的絕 對(duì)值變化以及腰圍、體重指數(shù)（BMI）、收縮壓（SBP）、甘油三酯（TG）、血尿酸（UA）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）等指標(biāo)。

       安全性和耐受性良好，無(wú)額外安全性信號(hào)

       治療期間，胃腸道不良反應(yīng)是最常見(jiàn)的不良事件，性質(zhì)為輕中度一過(guò)性，主要發(fā)生在前12周滴定期。

       未發(fā)生重度低血糖，中度及以上低血糖發(fā)生率與度拉糖肽相當(dāng)，且低血糖發(fā)生率橫向?qū)Ρ仍谕怗LP-1藥物注冊(cè)研究中為低。

       治療期間未見(jiàn)心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的安全性信號(hào)，且與度拉糖肽特征相同。

       整體安全性特征與瑪仕度肽既往臨床研究一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

       瑪仕度肽是全球臨床研發(fā)進(jìn)度最快的GLP-1R/GCGR雙激動(dòng)劑，第一個(gè)減重適應(yīng)癥已在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）審評(píng)中。DREAMS-2作為瑪仕度肽降糖適應(yīng)癥的關(guān)鍵臨床研究之一，在進(jìn)一步證明瑪仕度肽療效和安全性的同時(shí)，將為中國(guó)血糖控制不佳的2型糖尿病研究提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。信達(dá)生物計(jì)劃于2024年中讀出另一項(xiàng)DREAMS-1臨床III期結(jié)果，并向CDE遞交瑪仕度肽治療2型糖尿病的新藥上市申請(qǐng)。DREAMS-1和DREAMS-2詳細(xì)研究數(shù)據(jù)將進(jìn)一步分析并將于學(xué)術(shù)大會(huì)或?qū)W術(shù)期刊上發(fā)布。

       該臨床研究的主要研究者，北京醫(yī)院內(nèi)分泌科郭立新教授表示：“我國(guó)2型糖尿病患者常合并多種慢性疾病，包括肥胖、高脂血癥、冠心病、高血壓等。因此2型糖尿病的管理應(yīng)從血糖、血脂、血壓等多方面著手。當(dāng)前GLP-1類藥物是內(nèi)分泌研發(fā)的熱點(diǎn)，多靶點(diǎn)帶來(lái)的療效增益受到了學(xué)術(shù)和臨床各界的關(guān)注。DREAMS-2是國(guó)內(nèi)第一個(gè)和度拉糖肽頭對(duì)頭比較的三期臨床研究，具有很高的臨床意義和學(xué)術(shù)價(jià)值。該研究結(jié)果顯示，瑪仕度肽相對(duì)于度拉糖肽不但具有更強(qiáng)的血糖獲益，在減重，血脂、血壓、血尿酸，肝酶等多方面也帶來(lái)了更多的綜合獲益，同時(shí)瑪仕度肽也延續(xù)了良好的安全性特征。我們期待瑪仕度肽早日申報(bào)上市，以惠及更多適合應(yīng)用此藥物的糖尿病患者，助力改善糖尿病患者臨床結(jié)局。”

       該臨床研究的主要研究者，中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科楊文英教授表示：“我國(guó)是世界上糖尿病患者最多的國(guó)家，中國(guó)成人中糖尿病患病率已高達(dá)11.9%。我和該試驗(yàn)的研究者們非常欣喜地看到，瑪仕度肽作為新一代GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，在中國(guó)2型糖尿病患者的關(guān)鍵III期研究（DREAMS-2研究）達(dá)到主要終點(diǎn)，展示出了相對(duì)于度拉糖肽的優(yōu)效和其他多重獲益，這也是全球該靶點(diǎn)的第一項(xiàng)成功的糖尿病注冊(cè)研究，具有里程碑意義。我相信瑪仕度肽在不久的將來(lái)，將為我國(guó)2型糖尿病患者的治療提供新的和更好的選擇。”

       信達(dá)生物制藥集團(tuán)臨床開(kāi)發(fā)副總裁錢(qián)鐳博士表示：“我國(guó)糖尿病人群龐大，防治任務(wù)艱巨，亟需更有效、更安全、更便捷的創(chuàng)新藥物?，斒硕入氖侨蛲愂?創(chuàng)也是開(kāi)發(fā)進(jìn)度最快的GLP-1R/GCGR雙重激動(dòng)劑。瑪仕度肽在DREAMS-2研究中展現(xiàn)出了強(qiáng)大的降糖療效，優(yōu)效于國(guó)際主流降糖藥物度拉糖肽，并在體重、血脂、血壓、血尿酸、肝酶等方面實(shí)現(xiàn)了更佳的代謝綜合獲益，總體安全性良好。我們將進(jìn)一步分析研究數(shù)據(jù)，爭(zhēng)取早日遞交瑪仕度肽降糖適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，助力中國(guó)糖尿病人群血糖達(dá)標(biāo)，兼具多重代謝獲益。同時(shí)，我們也期待瑪仕度肽在與司美格魯肽頭對(duì)頭比較的DREAMS-3研究中有更加亮眼的表現(xiàn)。”

       關(guān)于糖尿病

       據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟2021年發(fā)布的全球糖尿病概覽，中國(guó)糖尿病受試者人數(shù)居世界第一，預(yù)估2021年超1.4億人，2045年超1.74億人[1]。血糖控制不佳會(huì)導(dǎo)致不可逆的微血管和大血管并發(fā)癥如視力下降、失明、腎功能不全、外周神經(jīng)病變、心肌梗死、中風(fēng)和截肢等[2]。糖尿病發(fā)病率高、隱匿性強(qiáng)、并發(fā)癥嚴(yán)重，這三大特征嚴(yán)重威脅著人類的健康。目前針對(duì)糖尿病的治療方案較多，新型降糖類藥物的開(kāi)發(fā)除有效控制血糖外，也在探索對(duì)糖尿病患者在減輕體重、降低心血管風(fēng)險(xiǎn)、保護(hù)腎臟等方面的額外獲益[3]。

       關(guān)于瑪仕度肽（IBI362）

       瑪仕度肽（IBI362）是信達(dá)生物與禮來(lái)制藥共同推進(jìn)的一款胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）/胰高血糖素受體（GCGR）雙重激動(dòng)劑。作為一種哺乳動(dòng)物胃泌酸調(diào)節(jié)素（OXM）類似物，瑪仕度肽除了通過(guò)激動(dòng)GLP-1R促進(jìn)胰島素分泌、降低血糖和減輕體重外，還可通過(guò)激動(dòng)GCGR增加能量消耗增強(qiáng)減重療效，同時(shí)改善肝臟脂肪代謝。瑪仕度肽已在多項(xiàng)臨床研究中展現(xiàn)出優(yōu)秀的減重和降糖療效，以及降低腰圍、血脂、血壓、血尿酸、肝酶及肝臟脂肪含量，以及改善胰島素敏感性，帶來(lái)多重代謝獲益。目前，瑪仕度肽共有五項(xiàng)III期注冊(cè)研究，包括GLORY-1（4 mg和6 mg瑪仕度肽治療中國(guó)超重或肥胖受試者）、GLORY-2（9 mg瑪仕度肽治療中國(guó)肥胖受試者）、DREAMS-1、DREAMS-2和DREAMS-3（瑪仕度肽治療2型糖尿病受試者）。其中，GLORY-1研究及DREAMS-2研究均已達(dá)成終點(diǎn)。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]. Sun H, Saeedi P, Karuranga S, et al. IDF Diabetes Atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045 [published correction appears in Diabetes Res Clin Pract. 2023 Oct;204:110945]. Diabetes Res Clin Pract. 2022;183:109119. doi:10.1016/j.diabres.2021.109119

       [2]. Gregg EW, Sattar N, Ali MK. The changing face of diabetes complications. Lancet Diabetes Endocrinol. Published online 2016. doi:10.1016/S2213-8587(16)30010-9

       [3]. Nauck MA, Quast DR, Wefers J, Meier JJ. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes – state-of-the-art. Mol Metab. Published online 2020. doi:10.1016/j.molmet.2020.101102