隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，癌癥治療領(lǐng)域取得了令人矚目的成就。作為全球知名的癌癥研究盛會，AACR（美國癌癥研究協(xié)會年會）一直致力于推動癌癥治療的創(chuàng)新與發(fā)展。美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會是全球歷史悠久、腫瘤領(lǐng)域最 具影響力的學(xué)術(shù)盛會之一。會議關(guān)注高質(zhì)量腫瘤研究及創(chuàng)新研究，聚焦腫瘤領(lǐng)域熱點，匯集最前沿進(jìn)展和科研成果。第115屆AACR年會于美國東部時間2024年4月5~10日在美國舉行。會議共收錄353篇摘要，KRAS靶點熱度十足，首次躋身2024 AACR摘要數(shù)量 TOP15 靶點前列。

       一、關(guān)于KRAS

       自被發(fā)現(xiàn)以來，KRAS基因作為人類癌癥的元兇已有四十年歷史，其在膀胱癌中的首次突變表明了其潛在的復(fù)雜性。這個基因在哺乳動物中表現(xiàn)為三個成員：HRAS、KRAS和NRAS，其中KRAS是最為突出的成員。

       在人類腫瘤中，KRAS突變是最為常見的致癌突變之一，占據(jù)了RAS突變的大部分，約85%左右。KRAS突變具有多種類型，如G12C、G12D、G12V以及pan-KRAS等，這些突變與多種人類疾病息息相關(guān)。在眾多癌癥中，KRAS突變的存在非常普遍。以美國和中國為例，結(jié)直腸癌（CRC）病例中，美國約有45%的病例涉及KRAS突變，而中國則有約49%的病例出現(xiàn)KRAS突變。在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）方面，美國的病例中有約90%攜帶KRAS突變，而中國約為89%。此外，肺腺癌（LUAD，即非小細(xì)胞肺癌的一種亞型）在美國約有35%的病例出現(xiàn)KRAS突變，而在中國這一比例約為13%。值得注意的是， KRAS（G12C）突變在41%的LUAD病例中被發(fā)現(xiàn)，而KRAS（G12D）和KRAS（G12V）則是CRC和PDAC中最常見的兩個等位基因。

       二、從無到有：探究KRAS G12C共價抑制劑的發(fā)展歷程

       盡管KRAS具有關(guān)鍵的重要性，其致癌突變的特性也已被深入了解，但針對該靶點的藥物研發(fā)卻歷經(jīng)考驗，長時間被視為是一個"難以成藥"的目標(biāo)。背后的原因主要有如下幾點。首先，KRAS蛋白的空間結(jié)構(gòu)缺乏足夠的疏水口袋，這限制了高親和力抑制劑的有效識別。其次，由于KRAS作為GTP酶的工作方式，其與底物之間的皮摩爾級別結(jié)合親和力遠(yuǎn)超過一般激酶（Kinase）的納摩爾級別。同時，考慮到細(xì)胞內(nèi)GTP的高濃度，這進(jìn)一步加大了開發(fā)直接針對GTP口袋的核苷酸競爭抑制劑的難度。最后，KRAS蛋白表面的平滑性質(zhì)使得除GTP結(jié)合位點外，幾乎難以找尋適合小分子結(jié)合的其他口袋。這些因素共同構(gòu)成了KRAS藥物研發(fā)的重大挑戰(zhàn)。

       好在科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種KRAS的特殊突變--G12C突變，該突變指的是第12位的甘氨酸（Glycine）轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚装彼幔–ystine）。這一發(fā)現(xiàn)為藥物研發(fā)提供了新的契機(jī)。這一特殊的突變在蛋白表面上創(chuàng)造了一個可以與小分子共價抑制劑結(jié)合的半胱氨酸位點。

       據(jù)相關(guān)統(tǒng)計，KRAS突變約影響了13%的非小細(xì)胞肺癌患者和3%的結(jié)直腸癌患者，其中大約一半的患者具有G12C突變。因此，針對KRAS G12C突變的研究，如果能夠取得成功，就有望為治療這些癌癥提供重大進(jìn)展。這為醫(yī)藥領(lǐng)域帶來了新的希望和機(jī)會，讓科學(xué)家們能夠更加深入地研究并開發(fā)出針對這種突變的創(chuàng)新藥物，以更好地服務(wù)于患者的治療需求。

       圖1 KRAS藥物開發(fā)里程碑

       圖片來源：參考資料1

       經(jīng)過臨床前期的研究驗證，一種專門針對KRAS G12C突變位點的小分子抑制劑能夠抑制KRAS下游的信號傳導(dǎo)途徑。鑒于此，多家制藥公司推出了一系列KRAS G12C抑制劑進(jìn)入臨床試驗階段，并且取得了令人矚目的突破。

       AMG 510，即sotorasib，是首 個正式進(jìn)入臨床試驗的KRAS G12C抑制劑。根據(jù)I期臨床試驗的結(jié)果，該藥物在治療部分KRAS G12C突變型肺癌患者時，展現(xiàn)出了明顯的腫瘤縮小效果。

       另一款KRAS G12C小分子抑制劑，名為MRTX849或adagrasib。在其I期臨床試驗中，也觀察到了部分肺癌和結(jié)直腸癌患者的腫瘤局部緩解現(xiàn)象。除了單獨(dú)使用的療效外，將MRTX849與其他治療方式相結(jié)合，例如免疫檢查點抑制劑、靶向受體酪氨酸激酶、mTOR或細(xì)胞周期分子等，已在多種腫瘤模型中揭示了其增強(qiáng)的抗癌活性，尤其是在那些單藥治療難以奏效的腫瘤類型中。

       盡管AMG 510和MRTX849等靶向KRAS（OFF）狀態(tài)的藥物為癌癥治療開辟了新的天地，但它們?nèi)悦媾R著復(fù)雜的耐藥機(jī)制所帶來的挑戰(zhàn)。近年來，AACR大會上陸續(xù)報道了國內(nèi)外多個新一代KRAS廣譜抑制劑和針對KRAS G12D的小分子藥物，這些新興藥物有望突破現(xiàn)有KRAS抑制劑的局限性，從而進(jìn)一步優(yōu)化癌癥治療的效果。

       三、AACR 2024上的KRAS藥物

       多家生物技術(shù)和醫(yī)藥公司，包括BMS、Lilly、Boehringer Ingelheim、Verastem Oncology、Frontier Medicines、Revolution Medicines、勁方醫(yī)藥和益方生物，紛紛發(fā)布了針對KRAS靶點抑制劑的臨床或前期數(shù)據(jù)。這些公司均致力于開發(fā)針對KRAS的新型藥物，期望通過抑制KRAS靶點來改善癌癥患者的治療效果。

       這些發(fā)布的臨床（前）數(shù)據(jù)為醫(yī)藥界對KRAS靶點抑制劑的研究提供了寶貴的信息。盡管這些數(shù)據(jù)只是初步結(jié)果，但它們已經(jīng)引起了廣泛的關(guān)注。各大公司都在競相展示他們的研究成果，并通過不斷優(yōu)化和改進(jìn)藥物來提高其療效和安全性。

       BMS

       Bristol Myers Squibb在會議上展示了Adagrasib（MRTX849）與西妥昔單抗（cetuximab）聯(lián)合療法在既往治療過且具有KRAS（G12C）突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）患者中的療效與安全性數(shù)據(jù)。經(jīng)過評估的28名KRAS G12突變CRC患者的客觀應(yīng)答率（ORR）為46%，對應(yīng)的95%置信區(qū)間為28%-66%。同時，這些患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別為6.9個月（95%置信區(qū)間為5.4-8.1）和13.4個月（95%置信區(qū)間為9.5-20.1）

       Lilly

       Lilly發(fā)布的LY3962673臨床前研究結(jié)果顯示，該藥物在突變細(xì)胞系和體內(nèi)模型中具有針對野生型 (WT) KRAS的獨(dú)特抑制作用。無論是具備KRAS G12D突變、非G12D突變，還是KRAS WT的癌細(xì)胞系，LY3962673均能有效抑制MAPK信號傳導(dǎo)，并對KRAS G12D突變癌細(xì)胞生長產(chǎn)生選擇性抑制，而對KRAS (WT)和非G12D突變細(xì)胞則相對寬容。值得一提的是，在多種代表不同腫瘤類型的KRAS G12D突變PDX模型中，LY3962673顯示出了顯著的抗腫瘤活性，其效果從抑制腫瘤生長到顯著抑制腫瘤生長不等。更重要的是，當(dāng)與其他抗癌藥物聯(lián)合使用時，LY3962673的療效更為顯著。

       BoehringerIngelheim

       Boehringer Ingelheim所研發(fā)的新型KRAS小分子抑制劑BI 3706674，憑借其強(qiáng)效的抑制作用以及高度的口服生物利用度，正成為攜帶KRAS（G12V）突變和KRAS野生型擴(kuò)增腫瘤患者的新希望。此種藥物能夠通過與GDP結(jié)合，與各類KRAS突變等位基因形成非共價鍵連接，有效阻斷致癌信號的傳導(dǎo)路徑。目前，針對那些攜帶KRASG12V突變及KRAS wt擴(kuò)增的晚期實體癌患者，BI 3706674正在進(jìn)行I期臨床試驗。這一階段的試驗旨在全面評估BI 3706674的安全性、患者的耐受程度、藥物在體內(nèi)的代謝及動力學(xué)特性，以及更關(guān)鍵的治療效果。這一研發(fā)成果為腫瘤患者提供了新的治療選擇，并為藥物研發(fā)的進(jìn)一步推進(jìn)奠定了堅實的基礎(chǔ)。

       Verastem Oncology

       Verasstem Oncology近期與合作伙伴GenFleet Therapeutics發(fā)布了其共同開發(fā)的口服、具有高度選擇性的KRAS（G12D）抑制劑GFH375/VS-7375在胰腺癌和結(jié)直腸癌小鼠模型中的臨床前研究數(shù)據(jù)。這款新型藥物GFH375/VS-7375憑借其獨(dú)特的ON/OFF結(jié)合機(jī)制，能夠有效抑制活化/失活狀態(tài)下的KRASG12D突變蛋白。

       GFH375/VS-7375通過與KRASG12D突變蛋白的非共價結(jié)合，直接抑制與GTP結(jié)合的活化狀態(tài)KRAS蛋白，并阻斷其與RAF等效應(yīng)蛋白的結(jié)合。此外，它還能抑制KRAS蛋白上的GDP-GTP交換過程，從而阻止靶蛋白的活化。

       在臨床前研究中，GFH375/VS-7375單藥治療展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性以及對腫瘤腦轉(zhuǎn)移的治療潛力同時，當(dāng)與avutometinib聯(lián)合使用時，其抗腫瘤活性得到進(jìn)一步提升，并且在動物實驗中表現(xiàn)出良好的安全性。

       Frontier Medicines

       Frontier Medicines公開了關(guān)于KRAS（G12C）抑制劑FMC-376的臨床前研究數(shù)據(jù)。研究表明，F(xiàn)MC-376能夠顯著減小非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌小鼠模型中腫瘤的大小。當(dāng)FMC-376與PD-1抑制劑聯(lián)合使用時，能夠使PD-1抑制劑在肺癌小鼠模型中的療效得到進(jìn)一步增強(qiáng)。這一研究為癌癥治療提供了新的潛在武器，有望為患者帶來更好的治療效果。

       Revolution Medicines

       Revolution Medicines發(fā)布了其KRAS（G12D）抑制劑RMC-9805的臨床前研究數(shù)據(jù)。這款藥物通過阻斷活化狀態(tài)的KRAS蛋白來發(fā)揮其效用。根據(jù)實驗結(jié)果，在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的動物模型中，RMC-9805作為單一療法能夠有效抑制腫瘤生長。目前，這款藥物正處于1期臨床試驗階段，正在對非小細(xì)胞肺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、結(jié)直腸癌以及其它類型的實體瘤患者進(jìn)行研究評估。這一系列探索將使治療胰腺癌等非小細(xì)胞類惡性肺炎各類患的的目標(biāo)有望進(jìn)一步推向?qū)嵱脤用妫苿又嗳似诖行是抑委煼椒ㄍ苿又匾膶崿F(xiàn)突破性癌癥治療措施的實施可能性。

       Quanta Therapeutics

       Quanta Therapeutics近期公布了關(guān)于KRAS（G12V）抑制劑QTX3544的臨床前研究結(jié)果。這些數(shù)據(jù)顯示，QTX3544在胃癌、胰腺癌、肺癌和卵巢癌的小鼠模型中展現(xiàn)出了顯著的腫瘤生長抑制作用。此次公布的成果展示了該藥物在治療上述癌癥方面的潛在應(yīng)用價值，為該領(lǐng)域的臨床試驗和研究提供了重要參考。

       Incyte

       作為Incyte公司研發(fā)的一種杰出藥物，INCB161734展現(xiàn)出了其強(qiáng)大的治療潛力。這款藥物以其高度的選擇性、優(yōu)秀的口服生物利用度及對多種KRAS G12D突變的高效抑制作用了凸顯的價值，具有很高的實用價值。INCB161734不僅能夠被機(jī)體良好吸收，而且在體內(nèi)代謝過程中的清除率及代謝周轉(zhuǎn)率較低，表現(xiàn)出相當(dāng)穩(wěn)定的治療效果。多項實驗結(jié)果證實，INCB161734對多種G12D突變腫瘤及異種移植瘤有顯著的治療效果，它可顯著抑制腫瘤的生長，甚至在某種程度上可以促進(jìn)腫瘤消退，這對于患者來說是無比振奮的好消息。它的這些卓越表現(xiàn)預(yù)示了其廣闊的未來應(yīng)用前景，我們有理由相信它會在癌癥治療中扮演重要角色。

       勁方醫(yī)藥

       勁方醫(yī)藥披露了其口服泛RAS（ON）抑制劑GFH547的臨床前研究數(shù)據(jù)，這項研究成果亦榮登了本次年會的Late-Breaking Research（突破性研究）榜單。

       GFH547是一款口服小分子泛RAS（ON）抑制劑，其獨(dú)特之處在于采用了三復(fù)合物作用機(jī)制（GFH547-CypA-RAS），能夠有效抑制多種腫瘤中常見的KRAS突變型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亞型蛋白。與那些僅針對RAS蛋白或RAS-RAF復(fù)合物的治療藥物相比，GFH547通過捕獲并重構(gòu)親環(huán)素（CypA）蛋白，能夠更加高效地抑制RAS蛋白及其與下游效應(yīng)物如RAF激酶的相互作用。

       在針對NSCLC和PDAC等荷瘤小鼠模型的研究中，GFH547單次口服給藥后即顯現(xiàn)了對KRAS通路的深度抑制此外，GFH547在多種KRAS突變型腫瘤模型中呈現(xiàn)出劑量依賴式的抗腫瘤活性，并能夠促進(jìn)腫瘤消退。

       益方生物

       益方生物發(fā)布了關(guān)于其創(chuàng)新藥物garsorasib（D-1553）在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療領(lǐng)域的最新突破。這款藥物特別針對那些攜帶KRAS（G12C）突變的非小細(xì)胞肺癌患者。據(jù)報告，在非小細(xì)胞肺癌患者中，D-1553表現(xiàn)出令人贊嘆的療效，顯著提升了患者的腫瘤緩解率和延長了緩解時間，同時顯示出良好的安全性。

       這項研究共涉及了123名非小細(xì)胞肺癌患者，結(jié)果顯示，有1名患者實現(xiàn)了完全緩解，60名患者實現(xiàn)了部分緩解，而另有48名患者的病情保持穩(wěn)定。這些數(shù)字反映出了D-1553的強(qiáng)大療效，其客觀緩解率達(dá)到了50%，疾病控制率高達(dá)89%。此外，中位緩解持續(xù)時間為12.8個月，中位無進(jìn)展生存期也達(dá)到了7.6個月。這兩項數(shù)據(jù)均驗證了D-1553在治療非小細(xì)胞肺癌方面的卓越表現(xiàn)。

       泰勵生物

       泰勵生物公布了TSN1611的臨床前研究成果，數(shù)據(jù)將表明 TSN1611在抑制 KRAS G12D 靶點方面所呈現(xiàn)的良好成藥性，以及動物體內(nèi)療效和安全性。

       貝達(dá)藥業(yè)

       貝達(dá)藥業(yè)公布了其研發(fā)的BPI-585359臨床前研究成果。這款藥物是專門針對KRAS蛋白設(shè)計的PROTAC分子，經(jīng)實驗驗證，在多種帶有KRAS G12位點突變的細(xì)胞內(nèi)，它能夠高效地降解KRAS蛋白并抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。在G12D突變的腫瘤模型中，通過每周一次的靜脈注射，BPI-585359完全抑制了腫瘤的生長。同時，這款藥物在腫瘤內(nèi)部有效地降解了KRAS，阻斷了KRAS下游通路的激活。此外，BPI-585359在動物模型中也表現(xiàn)出出色的藥物代謝動力學(xué)（ADME）特性和安全性。

       豪森藥業(yè)

       豪森藥業(yè)公布了HS-10370 I 期劑量遞增研究，結(jié)果表明在晚期實體瘤患者中表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性；同時，該研究藥物在治療 KRAS （G12C）突變的晚期實體瘤（尤其是 NSCLC）方面也被證明具有良好的療效

       德昇濟(jì)

       德昇濟(jì)公司推出的D3S-001藥物，作為新一代KRAS（G12C）抑制劑，其設(shè)計理念在于通過優(yōu)化KRAS G12C靶點的結(jié)合度，以期在臨床治療中取得更好的效果。在前期臨床研究中，D3S-001展現(xiàn)出了卓越的共價活性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的滲透能力以及在臨床相關(guān)劑量下迅速、全面結(jié)合KRAS G12C靶點的能力。

       作為口服劑型的D3S-001，已經(jīng)完成全球一期臨床試驗的開發(fā)，并成功應(yīng)用于治療攜帶KRAS G12C突變基因的晚期實體瘤患者，這其中包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和結(jié)直腸癌(CRC)。目前，該藥物正處于全球II期臨床試驗的開發(fā)階段。

       四、展望未來的挑戰(zhàn)與希望

       在醫(yī)藥的戰(zhàn)場上，KRAS致癌基因扮演著一位狡詐的指揮官，類似于小說《魔戒》中的索隆，其千變?nèi)f化的致癌策略使眾多英勇的斗士們深感無解。KRAS以其特有的方式，利用癌細(xì)胞的異常突變，展現(xiàn)出令人驚嘆的適應(yīng)性和靈活性，不斷塑造自身，讓眾多原本具有潛力的靶向藥物黯然失色。

       然而，在醫(yī)藥的廣闊天地中，新的思路和策略如同春風(fēng)吹拂，帶來了新的曙光。例如，新型的廣譜KRAS抑制劑以及新一代的非共價抑制劑，它們就像是江湖中的新武器，為對抗KRAS的惡勢力帶來了新的希望和可能。經(jīng)過獵藥人的不懈探索和研發(fā)，這些新的治療策略已逐步進(jìn)入臨床試驗階段，預(yù)示著它們在未來的戰(zhàn)場上將會大放光彩，為眾多受到病痛困擾的人們帶來真正的福音。

       圖2 Pan-KRAS非共價抑制劑結(jié)合WT、G12C、G12D、G12V和G13D突變KRAS的共晶結(jié)構(gòu)及活性數(shù)據(jù)。

       圖片來源：參考資料5

       參考文獻(xiàn)：

       1.2022綜述KRAS 藥物：當(dāng)前視角和最新進(jìn)展 DOI:10.1186/s13045-022-01375-4

       2.Revolution Medicines公司發(fā)現(xiàn)口服共價三復(fù)合 KRASG12D(ON) 抑制劑RMC-9805

       www.abstractsonline.com/pp8/#!/20272/presentation/9826

       3.癌癥研究所RAS專題pdf資料

       https://deainfo.nci.nih.gov/advisory/joint/0623/McCormick.pdf

       4.Nature論文 Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signalling and tumour growth

       DOI：10.1038/s41586-023-06123-3

       5.共價抑制劑綜述Recent advances in targeting the "undruggable" proteins: from drug discovery to clinical trials

       DOI:10.1038/s41392-023-01589-z