4月10日，復(fù)宏漢霖官微發(fā)布，其首 個(gè)創(chuàng)新型單抗H藥漢斯?fàn)?reg;（斯魯利單抗）一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)ASTRUM-005的探索性生物標(biāo)志物分析數(shù)據(jù)在2024年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)年會(huì)（AACR 2024）上以壁報(bào)形式展示，該研究的主要研究者為吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授。

       H 藥為復(fù)宏漢霖自主研發(fā)的重組人源化抗PD-1單抗注射液，也是全球首 個(gè)且目前唯一獲批一線治療小細(xì)胞肺癌的抗PD-1單抗，已在中國(guó)和印尼獲批上市，成為首 個(gè)在東南亞國(guó)家成功獲批上市的國(guó)產(chǎn)抗PD-1單抗。自2022年3月首次獲批以來(lái)，H藥已累計(jì)批準(zhǔn)用于治療微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）實(shí)體瘤、鱗狀非小細(xì)胞肺癌、ES-SCLC和食管鱗狀細(xì)胞癌4項(xiàng)適應(yīng)癥，惠及患者超過(guò)6萬(wàn)人。

       此外，H藥聯(lián)合化療一線治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（nsNSCLC）和一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的上市申請(qǐng)也分別獲得中國(guó)NMPA和歐盟EMA受理，同時(shí)，復(fù)宏漢霖于泰國(guó)、新加坡、馬來(lái)西亞等國(guó)家遞交了H藥的上市許可申請(qǐng)，進(jìn)一步推動(dòng)H藥在東南亞地區(qū)的上市進(jìn)程。復(fù)宏漢霖亦穩(wěn)步推進(jìn)H藥對(duì)比一線標(biāo)準(zhǔn)治療阿替利珠單抗用于治療ES-SCLC的頭對(duì)頭美國(guó)橋接試驗(yàn)，計(jì)劃于2024年在美國(guó)遞交上市許可申請(qǐng)（BLA)。

       其中，H藥ES-SCLC適應(yīng)癥的獲批主要基于一項(xiàng)關(guān)鍵性臨床研究ASTRUM-005（NCT04063163）。該研究為一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、國(guó)際多中心的III期臨床試驗(yàn)，旨在研究斯魯利單抗對(duì)比安慰劑分別聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的療效和安全性。該研究結(jié)果于2022年ASCO年會(huì)上由程穎教授首次報(bào)告，并于2022年9月登頂全球四大頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊之一的《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA），隨后，其數(shù)據(jù)更新于2022年歐洲腫瘤學(xué)會(huì)亞洲分會(huì)（ESMO Asia）年會(huì)上發(fā)布。

       ASTRUM-005研究結(jié)果表明，該研究中患者的PD-L1腫瘤陽(yáng)性比例評(píng)分TPS≥1%與其能否從H藥 斯魯利單抗聯(lián)合化療中獲益無(wú)直接關(guān)聯(lián)。為進(jìn)一步探究該研究中能夠從H藥獲益的ES-SCLC患者的生物學(xué)特征，復(fù)宏漢霖進(jìn)行了探索性生物標(biāo)志物分析，回顧性地評(píng)估了H藥的療效與蛋白組特征、基因突變及血液學(xué)指標(biāo)間的關(guān)系。

       以下為此次大會(huì)公布的數(shù)據(jù)詳情：

       1. 論文題目：

       Exploratory biomarker analysis of phase 3 ASTRUM-005 study: Serplulimab versus placebo plus chemotherapy for extensive-stage small cell lung cancer

       國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn)ASTRUM-005的探索性生物標(biāo)志物分析：斯魯利單抗聯(lián)合化療對(duì)比安慰劑用于廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）一線治療

       2. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)：

       ASTRUM-005研究的生物標(biāo)志物分析

       人群主要納入標(biāo)準(zhǔn)包括：

       ①≥18周歲

       ②經(jīng)組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)確診的ES-SCLC患者

       ③之前沒(méi)有接受過(guò)系統(tǒng)性治療，

       ④至少有一個(gè)可測(cè)量的病灶

       ⑤ECOG 活動(dòng)狀態(tài)（PS）評(píng)分為0或1分。

       患者按照2:1的比例隨機(jī)分配至實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，兩組治療方案分別為斯魯利單抗或安慰劑（4.5mg/kg，D1）+ 卡鉑（AUC 5，D1）+ 依托泊苷（100 mg/m2，D1-3），靜脈輸注，每 3 周一次，最多4個(gè)治療周期，序貫斯魯利單抗（4.5 mg/kg，D1，3周1次）維持治療，直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。

       圖片來(lái)源：復(fù)宏漢霖企業(yè)官微

       本研究對(duì)患者的蛋白組學(xué)、基因組學(xué)以及血液學(xué)指標(biāo)與治療療效之間的相關(guān)性進(jìn)行了分析。蛋白組學(xué)和基因組學(xué)檢測(cè)在中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，分別采集患者的血清樣本，通過(guò) Olink® Explore 3072 平臺(tái)進(jìn)行蛋白組學(xué)檢測(cè)，采集腫瘤組織樣本提取DNA經(jīng) Med1CDxTM panel進(jìn)行高通量測(cè)序分析基因突變。血液學(xué)檢測(cè)在研究中心進(jìn)行，納入分析的指標(biāo)包括中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）和乳酸脫氫酶（LDH）水平等。

       統(tǒng)計(jì)分析

       客觀緩解率（ORR）采用 Clopper-Pearson 法計(jì)算出95% 置信區(qū)間（CI），并用Cochran-Mantel-Haenszel 法計(jì)算OR值及其 95%置信區(qū)間（CI）。無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）的中位值采用Kaplan-Meier法計(jì)算得出，n為每個(gè)亞組類(lèi)別的患者人數(shù)。風(fēng)險(xiǎn)比及其95%置信區(qū)間采用未分層Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算，并列值采用Efron 方法處理。

       對(duì)于血清蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)，首先采用t檢驗(yàn)法確定治療組中疾病緩解者（包括完全緩解和部分緩解）和未緩解者（包括疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展）的差異表達(dá)蛋白（differential expression protein, DEP），然后進(jìn)一步通過(guò)廣義線性模型確認(rèn)預(yù)測(cè)性/預(yù)后生物標(biāo)志物，并進(jìn)5倍交叉驗(yàn)證。

       對(duì)于血液學(xué)指標(biāo)，采用 X-tile法確定每個(gè)生物標(biāo)志物對(duì)應(yīng)的最 佳臨界值[1]。并進(jìn)一步采用多變量 Cox 回歸模型確定獨(dú)立的生物標(biāo)志物。

       臨床療效數(shù)據(jù)截止時(shí)間為2022年6月13日。

       3. 試驗(yàn)結(jié)果：

       血清蛋白組

       蛋白組分析結(jié)果收集自168名患者，其中斯魯利單抗給藥組128人，安慰劑組40人。通過(guò)對(duì)斯魯利單抗給藥組中緩解者和未緩解者的蛋白組圖譜進(jìn)行比較，確定了181個(gè)DEP。為了進(jìn)一步篩選生物標(biāo)志物蛋白，研究者將患者分為訓(xùn)練集（斯魯利單抗給藥組80人）和驗(yàn)證集（斯魯利單抗給藥組48人，安慰劑組40人）。并用廣義線性模型選擇和 5 倍驗(yàn)證，篩選出一組基于15個(gè)蛋白表達(dá)的分子標(biāo)簽（15-蛋白標(biāo)簽）（表1），能夠最大化預(yù)測(cè)斯魯利單抗給藥組中的緩解者和未緩解者。

       圖片來(lái)源：復(fù)宏漢霖企業(yè)官微

       根據(jù)15-蛋白標(biāo)簽建立的預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練集上的AUC為0.982，在驗(yàn)證集上斯魯利單抗給藥組和安慰劑組的AUC分別為0.918和0.545。在15-蛋白標(biāo)簽的驗(yàn)證集中，綜合評(píng)分較高的患者使用斯魯利單抗聯(lián)合化療相比于化療單藥，在PFS和OS方面獲益更為顯著（表2＆圖2）。

       圖片來(lái)源：復(fù)宏漢霖企業(yè)官微

       基因組突變

       共有 305 例患者基因突變數(shù)據(jù)，排除 3 例異常值后，有 302 例患者的數(shù)據(jù)被納入分析。研究發(fā)現(xiàn)，RB1基因或NOTCH通路突變的患者相比較于沒(méi)有對(duì)應(yīng)突變的患者，對(duì)斯魯利單抗聯(lián)合化療的應(yīng)答率更高（表3），RB1基因突變的患者接受斯魯利單抗聯(lián)合化療能獲得更長(zhǎng)的PFS和OS（圖3）。

       圖片來(lái)源：復(fù)宏漢霖企業(yè)官微

       血液學(xué)參數(shù)

       585名患者中，583名患者NLR 和 PLR檢測(cè)結(jié)果有效，582名患者LDH檢測(cè)結(jié)果有效。數(shù)據(jù)分析表明，無(wú)論治療方式如何，較高的基線NLR、PLR、和 LDH水平都和較短的PFS和OS相關(guān)（圖4），提示它們是小細(xì)胞肺癌的預(yù)后性生物標(biāo)志物，和患者的不良預(yù)后相關(guān)。

       圖片來(lái)源：復(fù)宏漢霖企業(yè)官微

       在單變量Cox回歸模型中，NLR、PLR和 LDH水平均和小細(xì)胞肺癌的治療結(jié)局相關(guān)，多變量 Cox 回歸模型顯示，僅基線 NLR 和 LDH 水平是獨(dú)立的預(yù)后性生物標(biāo)志物（表4）。

       圖片來(lái)源：復(fù)宏漢霖企業(yè)官微

       4. 結(jié)論：

       目前，已有數(shù)個(gè)ES-SCLC免疫聯(lián)合化療的研究藥物獲批，但尚無(wú)明確的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，找到ES-SCLC患者對(duì)免疫聯(lián)合化療的生物標(biāo)志物對(duì)于了解小細(xì)胞肺癌患者對(duì)免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群的生物學(xué)特征，從而進(jìn)一步改善小細(xì)胞肺癌患者的生存十分重要。

       研究結(jié)果表明，上述15-蛋白分子標(biāo)簽可作為預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，提示患者接受斯魯利單抗聯(lián)合化療的治療效果。在基因突變層面，我們發(fā)現(xiàn)RB1基因突變或NOTCH通路突變患者可能從斯魯利單抗聯(lián)合化療中獲得更高的獲益，由于樣本量有限，以上結(jié)果還需臨床研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，和既往研究結(jié)果相似，我們發(fā)現(xiàn)NLR和LDH是ES-SCLC患者的獨(dú)立的預(yù)后生物標(biāo)志物，基線NLR或LDH水平高的患者的預(yù)后更差，有待進(jìn)一步臨床研究的探索。