技術(shù)驅(qū)動下，細胞療法成為繼小分子和大分子領(lǐng)域之后，生命科學一個新風口。不過，如何降低細胞療法的生產(chǎn)成本、提升規(guī)模化生產(chǎn)能力，是擺在所有企業(yè)面前的難題。

       作為腫瘤治療的革命性手段，CAR-T療法的前景毋庸置疑。但高昂的價格使得全世界絕大多數(shù)的患者無法獲得這些拯救生命的療法。這由此帶來了人們對于高昂醫(yī)療成本和藥物公平可及的探討。

       藥企也在不斷努力。目前看，CAR-T的百萬天價，率先被印度人打下來了。

       3月21日，《NUTURE》發(fā)表的一篇文章指出，印度ImmunoACT開發(fā)的CAR-T療法（NexCAR19）單次治療費用僅3-4萬美元，約合20-30萬元人民幣，是現(xiàn)有CAR-T療法價格的十分之一。

       巴西也希望在政府支持下，通過本土化生產(chǎn)，開發(fā)出一款3.5萬美元的CAR-T療法。

       回到國內(nèi)來說，CAR-T療法的前景與困境同樣并存。但是，在諸多入局藥企的努力下，商業(yè)化、原材料國產(chǎn)化替代程度提升，生產(chǎn)工藝優(yōu)化等等，任何一個環(huán)節(jié)的改善，都有可能帶來CAR-T療法價格與成本的大幅下降。

       CAR-T療法接下來的發(fā)展，注定更加激烈與精彩。去年，國產(chǎn)CAR-T療法降到100萬元以內(nèi)，似乎并未帶來太多改變，但未來降到30萬元以內(nèi)呢？

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       CAR-T低價計劃

       3月26日，美國一家非營利組織Caring Cross宣布與巴西衛(wèi)生部所資助的基金會Funda??o Oswaldo Cruz (Fiocruz)達成合作，共同開發(fā)用于白血病、淋巴瘤和艾滋病相關(guān)的CAR-T細胞療法。

       雙方合作的第一個項目，是推出3.5萬美元/針的CAR-T療法，用于治療白血病和淋巴瘤。在其介紹中，Caring Cross開發(fā)的慢病毒載體制造工藝，可以做到顯著降低制造CAR-T細胞治療產(chǎn)品的材料成本。再加上CAR-T產(chǎn)品的巴西本地制造還巴西政府的支持，最終實現(xiàn)產(chǎn)品成本約為美國和歐洲目前批準的CAR-T療法價格的十分之一。

       在當?shù)厣a(chǎn)的情況下，該治療將免費提供給民眾，巴西公共衛(wèi)生系統(tǒng)的費用將降至3.5萬美元。

       Caring Cross是一個非營利組織，近年來尤其強調(diào)提高CAR-T療法和干細胞基因療法等先進藥物的可及性。而Caring Cross創(chuàng)立的Vector BioMed，則是一家營利性質(zhì)的CDMO公司，專門從事提供慢病毒載體制造解決方案。

       Vector Biomed由基因治療先驅(qū)Boro Dropuli?共同創(chuàng)立，他還是Lentigen的創(chuàng)始人，后者為諾華的Kymriah開發(fā)了慢病毒載體。

       相比巴西，印度的低價CAR-T計劃已經(jīng)落地。

       去年10月，印度藥品監(jiān)管機構(gòu)批準NexCAR19用于治療15歲及以上患者的B細胞淋巴瘤和B急性淋巴細胞白血病。這是一款由印度理工學院孟買分校孵化的生物科技公司ImmunoAct，研發(fā)的靶向CD19的CAR-T療法，也是印度首 個獲得批準的CAR-T療法。

       去年12月，ImmunoACT開始向付費患者提供這種療法，現(xiàn)在它每月在全國各地的醫(yī)院治療大約二十多人。

       價格方面，生產(chǎn)的NexCAR19單次治療成本在3萬美元至4萬美元之間，不包含住院治療費用。盡管如此，這一價格相比于目前商業(yè)CAR-T療法，37萬美元至53萬美元之間的價格，已經(jīng)足夠便宜。

       價格如此之低，NexCAR19的療效能打嗎？

       NexCAR19獲批是基于在印度進行的兩項小型臨床試驗的結(jié)果。該試驗納入64名晚期淋巴瘤或白血病患者。根據(jù)2023年12月在美國血液學會會議上提交的試驗結(jié)果，在這兩項試驗中，NexCAR19治療復發(fā)/難治性B細胞惡性腫瘤患者的客觀緩解率達67%，完成緩解率為52%。

       安全性方面，NexCAR19因ICANS的缺失、細胞減少的持續(xù)時間較短以及3/4級CRS的發(fā)生率較低。

       ImmunoACT表示，這是因為NexCAR19與美國其他獲批的CAR-T療法相似，但在關(guān)鍵方面卻截然不同。在現(xiàn)有的商業(yè)療法中，CAR末端的抗體片段通常來自小鼠，這限制了其耐久性，因為免疫系統(tǒng)將其識別為外來的并最終消除它。因此，在NexCAR19中，ImmunoACT將人類蛋白質(zhì)添加到小鼠抗體中，以逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊。

       關(guān)于NexCAR19的成功推出，巴西圣保羅腫瘤集團的血液學家雷納托·庫尼亞表示，“這是一個非常積極的消息”，印度的產(chǎn)品可以為其他低收入和中等收入國家提供先進的細胞療法鋪平道路。

       那么問題來了，當全世界的CAR-T療法，因其制備成本等種種因素，價格居高不下之際，印度是怎么把價格打下來的呢？

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       印度的三板斧

       ImmunoAct將實現(xiàn)成本大幅降低的原因，總結(jié)為三點。

       首先，為了削減成本，該團隊完全在印度開發(fā)、測試和制造該產(chǎn)品，本土的勞動力比高收入國家便宜。

       印度本土人力成本更低這是毋庸置疑的。事實上，過去多年來，國內(nèi)生物科技的蓬勃發(fā)展，也受益于這種勞動力紅利。

       在Caring Cross與巴西Fiocruz合作中，同樣提到通過巴西本土化生產(chǎn)能夠大幅降低成本。

       即所謂的床旁制造。對于離體基因治療（包括CAR-T細胞），患者細胞被提取并冷凍保存，然后被運送到由提供治療的公司運營的集中設施，這些設施通常在歐洲、美國或中國。如果患者碰巧遠在巴西、印度或烏干達等地，將會產(chǎn)生高昂的額外費用。床旁制造可以改變這種狀況。

       其次，ImmunoAct表示找到了更便宜的方式來大規(guī)模生產(chǎn)工程化細胞，可以進一步降低成本。

       關(guān)于這一點，或許可以參考2022年印度韋洛爾基督教醫(yī)學院院長Vikram Mathews領(lǐng)導的一項分析。

       這項分析是該學術(shù)健康中心I期臨床試驗臨床前安全性測試的一部分，使用Miltenyi Biotec的CliniMACS Prodigy全自動封閉系統(tǒng)，避免了對工業(yè)級潔凈室的需求，因為通常來說潔凈室的維護費用很高。這樣一來，在印度可以以35107美元的價格生產(chǎn)即時CAR-T細胞。

       但人力生產(chǎn)成本只是一部分，對于CAR-T療法來說，耗材帶來的成本更高。

       眾所周知，細胞療法產(chǎn)業(yè)化過程中，病毒載體的生產(chǎn)是其中最難的環(huán)節(jié)之一。而且病毒載體制備價格高，約占CAR-T總體生產(chǎn)成本的40%。

       去年，海外生物科技媒體Fierce Pharma報道稱，傳奇生物/強生的CAR-T療法，或因病毒載體供不應求導致產(chǎn)能不足，只能暫停進軍英國市場。

       這意味著，要想在CAR-T療法領(lǐng)域出人頭地，不僅需要解決研發(fā)問題，還必須解決病毒載體的供應和成本問題。

       關(guān)于這一點，ImmunoAct表示，為了將CAR引入T細胞，研究人員通常使用慢病毒載體。這很昂貴，在美國，為50人的試驗購買足夠的慢病毒載體可能花費高達80萬美元，而ImmunoACT的科學家自己制造了這種基因遞送載體。

       ImmunoAct創(chuàng)始人Purwar曾表示，發(fā)展本地知識產(chǎn)權(quán)（IP）是向服務不足的人群提供創(chuàng)新療法的一步。“我們降低這些高端技術(shù)成本的唯一方法是擁有這些技術(shù)。”

       在過去的十年中，他和他的團隊獲得了三項專利，涉及新版CAR載體（一種專有的慢病毒基因遞送載體）和制造工藝。根據(jù)谷歌專利，2019年印度理工學校孟買分校便提交了一份《一種新型人源化抗CD19嵌合抗原受體及其核酸序列及其制備方法》專利申請。

       Purwar表示，他的目標是擁有所有知識產(chǎn)權(quán)，即是為了降低成本，也希望在其他國家進行商業(yè)化。目前其專利正在美國申請。

       / 03 /

       國內(nèi)的產(chǎn)業(yè)突圍賽

       此前，泰國瑪希隆大學的研究人員開發(fā)了一種抗CD19 CAR-T療法，并授權(quán)給泰國的Genepeutic Bio公司。該療法預計通過降低慢病毒載體的成本，能使產(chǎn)品價格降低80%，預計將于今年底在泰國獲批。

       Genepeutic Bio本身也是一家CDMO，擁有泰國首 個獲得 GMP 認證的細胞和基因治療制造工廠?？梢钥吹?，不管是巴西、印度還是泰國，降低CAR-T療法價格的方式核心均離不開慢病毒載體。

       正如前文所說，病毒載體生產(chǎn)產(chǎn)能緊張、供不應求，造成這一現(xiàn)象的原因與病毒載體的生產(chǎn)工藝密切相關(guān)。

       通過特定的方法，才能將病毒轉(zhuǎn)化為安全有效的載體。這也是細胞療法生產(chǎn)過程中的技術(shù)壁壘最高的一環(huán)。目前，上市的CAR-T療法在病毒載體制備方面，多采用“瞬時轉(zhuǎn)染”技術(shù)，即直接將包含目的基因和包裝輔助蛋白基因的質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染到宿主細胞中，瞬時包裝出病毒載體。

       “瞬時轉(zhuǎn)染”技術(shù)的規(guī)模放大受到制劑耗材價格昂貴的限制。轉(zhuǎn)染過程中需要大量質(zhì)粒，而質(zhì)粒的售價極為高昂。因為質(zhì)粒產(chǎn)業(yè)化難度較高，符合GMP要求的質(zhì)粒，在產(chǎn)能不足時可能飆升至每克10至30萬美元。如此高昂的質(zhì)粒價格，使得病毒載體成本居高不下。

       復雜的技術(shù)機制，高門檻的工藝開發(fā)和大規(guī)模生產(chǎn)需求，加上細胞療法公司大多為初創(chuàng)企業(yè)，產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗有限等因素，使得不少公司選擇病毒載體CDMO外包。據(jù)J.P.Morgan統(tǒng)計，基因治療外包滲透率超過65%，遠超傳統(tǒng)生物制劑的35%。

       外包也意味著會增加生產(chǎn)的流程和成本，某種程度上，也等于將命運交到別人手中。在經(jīng)歷病毒載體短缺危機后，強生/傳奇決定自行生產(chǎn)病毒載體。

       回到國內(nèi)來說，CAR-T企業(yè)也均在努力打破CAR-T療法當前面臨的困境。

       由于高價導致的可及性難題，藥企一直想辦法解決。除了推動產(chǎn)品進入商保，今年1月，復星凱特還進行創(chuàng)新支持嘗試，推出按療效價值支付計劃，假如3個月沒達到完全緩解指標，患者自費購藥款將退還一半，最高可返還60萬元。

       這已經(jīng)是很大的進步，但還遠遠不夠。

       目前來看，產(chǎn)業(yè)技術(shù)的更新是最有可能的破局點。定制化生產(chǎn)、昂貴的上游原材料和生產(chǎn)設備、復雜的供應鏈體系等綜合因素是CAR-T療法價格居高不下的核心原因，自然也是改進的方向。

       原材料國產(chǎn)化替代程度提升，生產(chǎn)工藝優(yōu)化等等，任何一個環(huán)節(jié)的改善，都有可能帶來CAR-T療法成本的大幅下降。假如CAR-T產(chǎn)品的價格在現(xiàn)有價格基礎上大幅下降，再結(jié)合惠民保商業(yè)保的多種保障，CAR-T成為大部分患者可及的療法并非遙不可及。

       目前，包括藥明巨諾、恒潤達生、科濟藥業(yè)等藥企在病毒載體等方面嘗試攻堅，希望能夠帶來更低的生產(chǎn)成本，惠及更多患者。

       與此同時，也有部分藥企在技術(shù)層面嘗試突圍，在探索異體CAR-T、CAR-NK等通用型細胞治療產(chǎn)品方式，以降低最終的生產(chǎn)成本。

       面對行業(yè)困境，一場打破瓶頸的產(chǎn)業(yè)突圍賽早已打響。期待隨著國內(nèi)藥企的持續(xù)探索，CAR-T療法在國內(nèi)的可及性得到持續(xù)提升。