目前，大部分被稱作“癌癥疫苗”的實際上是治療性疫苗，它們主要用于已經(jīng)患有癌癥的患者，并非用來預防健康人罹患癌癥。牛津大學計劃研發(fā)的一款新疫苗直接預防肺癌的發(fā)生。這一創(chuàng)新性的研究方向，有望開辟癌癥預防的全新篇章，為健康人提供更為全面的防護。

       每年，英國有約5萬人新診斷為肺癌，同時有3.5萬人因肺癌去世。這款名為LungVax的疫苗，其研發(fā)基礎與牛津大學和阿斯利康制藥公司聯(lián)合研制的新冠疫苗相似，預計能為約90%的肺癌患者提供新的預防途徑。盡管疫苗無法取代戒煙作為降低肺癌風險的首要方式，但的確能為部分早期癌癥的預防提供新的可能性。

       倫敦大學學院的瑪麗亞姆·賈邁勒-漢賈尼教授，作為這項試驗的領導者，指出：“當前，僅有不到10%的肺癌患者能夠存活10年或更長時間，這一狀況亟待改變。”她認為，吸煙是導致肺癌的最主要原因，占所有病例的70%。因此，預防肺癌的首要措施仍然是戒煙。然而，疫苗的出現(xiàn)可能會為那些已經(jīng)處于早期肺癌階段的人們帶來新的希望。

       二、肺癌疫苗技術研究探索與進展

       新冠疫苗與癌癥預防疫苗之間的關聯(lián)何在呢？或許這聽起來有些令人困惑，但實際上兩者在設計和作用機制上有著共通之處。

       新冠疫苗利用人體自身的免疫反應來抵抗病毒感染。其中，關鍵的步驟在于人體識別新冠病毒上的 S 蛋白并產(chǎn)生相應的抗體。以牛津大學開發(fā)的腺病毒載體疫苗為例，該疫苗的工作原理是將含有 S 蛋白基因的 DNA 裝入無毒性的腺病毒載體中，當疫苗進入人體后，細胞會開始表達 S 蛋白。人體檢測到這種“外來入侵者”后，會啟動自身的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生對抗 S 蛋白的抗體。這種免疫反應不僅有助于抵抗新冠病毒，同時也為人體提供了未來的保護。

       從這個角度來看，預防癌癥的疫苗與新冠疫苗在設計思路上有著一定的相似性。雖然癌癥疫苗的具體機制可能因癌癥類型而異，但它們通常也是通過觸發(fā)人體的免疫反應來攻擊和清除癌細胞。這包括利用癌細胞上的特定標志或蛋白質(zhì)，模擬癌細胞的存在，從而導致免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對這些標志或蛋白質(zhì)的攻擊反應。因此，雖然新冠疫苗和預防癌癥的疫苗在目標和應用上有所不同，但它們的共同之處在于利用了人體自身的免疫反應來對抗疾病。

       病毒載體疫苗工作原理 圖源：文獻 2

       癌癥相比病毒感染的獨特之處在于，它是由人體自身組織細胞發(fā)生變異而來，而非外部入侵。這種特性讓免疫系統(tǒng)在區(qū)分癌細胞與正常細胞時面臨巨大的挑戰(zhàn)。牛津大學的免疫腫瘤學教授兼肺癌疫苗項目負責人Tim Elliott教授強調(diào)，“讓免疫系統(tǒng)識別并攻擊癌細胞”是當前癌癥研究面臨的重要難題之一。

       然而，癌細胞也并非毫無破綻可尋。肺癌細胞表面的特征與正常細胞有所不同，當細胞DNA發(fā)生致癌突變時，會產(chǎn)生一種被稱為“新抗原”的蛋白質(zhì)。這種新抗原會從細胞表面突出，成為免疫細胞可以識別的標志。

       基于這一特點，科研人員研發(fā)出了這款名為LungVax的新疫苗。該疫苗攜帶一條能表達“預警”蛋白（此處使用“red flag”代替具體的新抗原信息）的DNA鏈進入人體。通過這種方式，人體能夠類似地識別新冠病毒的S蛋白，從而激活免疫系統(tǒng)，殺死這些目標細胞，進而阻止肺癌的發(fā)生。這款疫苗的研發(fā)為癌癥治療開辟了新的道路，有望為肺癌患者提供更好的治療選擇。

       若此項研究獲得突破，疫苗將會迅速進入臨床試驗階段，并逐漸擴展至針對肺癌高危人群的大規(guī)模臨床試驗中，覆蓋的年齡范圍為 55 至 74 歲之間的當前吸煙或已戒煙人群。

       現(xiàn)階段，針對肺部健康的篩查工作，是高風險個體預防肺癌發(fā)生的最核心手段。如果預防肺癌的疫苗研發(fā)成功，它將成為一種極其有效的補充措施。

       由英國癌癥研究院與 CRIS 癌癥基金會共同提供的 170 萬英鎊資金將在未來兩年內(nèi)逐步到位。這筆資金不僅用于推動疫苗研究，還將實現(xiàn)首批 3,000 劑疫苗的初步制造工作。

       牛津大學免疫腫瘤學教授兼LungVax項目的研究負責人Tim Eliott教授說:“癌癥是我們自己身體的一種疾病，免疫系統(tǒng)很難區(qū)分什么是正常的，什么是癌癥。讓免疫系統(tǒng)識別并攻擊癌癥是當今癌癥研究中最大的挑戰(zhàn)之一。”“這項研究可以提供一種基于牛津大學疫苗技術的現(xiàn)成疫苗，該技術在COVID-19大流行中證明了自己。如果我們能夠復制大流行期間在試驗中取得的成功，那么僅在英國，我們每年就可以挽救數(shù)萬人的生命。”

       三、古老智慧煥發(fā)新生：治愈與防護并行

       據(jù)統(tǒng)計，全球正在研發(fā)的癌癥疫苗數(shù)量已超過 500 種，其中 16 種已經(jīng)獲得批準并上市，這些疫苗主要針對膀胱腫瘤、黑色素瘤和膠質(zhì)母細胞瘤等疾病。然而，這些疫苗均為治療性疫苗，主要目的是為了延長癌癥患者的生存期，降低復發(fā)、轉移和死亡等風險。

       成功研發(fā)肺癌疫苗將成為癌癥預防領域的一次重大突破，為預防癌癥提供新的途徑。英國癌癥研究所的首席執(zhí)行官米歇爾·米切爾表示：“曾經(jīng)幫助我們成功擺脫疫情的科學研究，現(xiàn)在可能將引領我們進入一個全新的時代，使人們能夠遠離癌癥的恐懼，享受更健康、更長壽的生活。”這一觀點的提出為我們展示了一個充滿希望的未來，即科學與醫(yī)學的進步可能會使我們擺脫對癌癥的深深恐懼。

       早在2010年，美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）首度批準了自體免疫細胞療法 sipuleucel-T，這是針對實體惡性腫瘤的首 款疫苗療法，特別針對前列腺癌。當時的研究數(shù)據(jù)顯示，sipuleucel-T 能使生存期延長 4.1 個月，盡管如此，這款復雜又昂貴的疫苗并未普及開來，另一款基于 PSA（前列腺癌的特異性標志物）的癌癥疫苗 PROSTVAC-VF 的第三階段研究也成果不如預期

       圖源：文獻 6

       然而，到了2013年，情況出現(xiàn)了轉機。這一年，人體對癌細胞新抗原的免疫反應得到了科學驗證，腫瘤治療性疫苗因此被 Science 雜志評為年度最重要的科學突破。盡管幾項針對腫瘤相關抗原（TAA）的疫苗在第三階段臨床試驗中相繼失敗，但 TAA 的出現(xiàn)，提供了一個全新的研究方向。TAA 并非只存在于腫瘤細胞，正常細胞也能微量合成，但在腫瘤細胞增殖時會高度表達，其免疫原性和安全性相較于腫瘤特異性抗原仍有待提升。

       圖源：文獻 7

       隨著時間的推移，治療性腫瘤疫苗的研究取得顯著進展——2017年，首次在人體上進行了個體化的mRNA癌癥疫苗的試驗。隨后，腫瘤治療性疫苗逐漸形成了一種通用的研發(fā)流程，該流程包括獲取已發(fā)生的腫瘤組織，進行測序分析，預測并篩選合適的新抗原作為疫苗靶點。在此基礎上，研究者們繼續(xù)探索優(yōu)化疫苗配方、改進給藥方案以及聯(lián)合其他療法等方向，不斷推動腫瘤治療性疫苗的發(fā)展。

       近年來，mRNA疫苗的大規(guī)模應用推動了mRNA在制造策略、傳遞系統(tǒng)以及抗腫瘤免疫手段上的顯著進步，同時加速了mRNA疫苗治療在臨床實踐中的應用步伐。

       2021年，波士頓咨詢公司預測到2035年，mRNA藥物的市場規(guī)模有望達到230億美元，其中mRNA腫瘤治療性疫苗將占據(jù)超過30%的份額。而到2022年底，專注于mRNA技術的BioNTech公司在一次采訪中透露，基于mRNA技術的癌癥疫苗預計將在2030年問世，為治療癌癥帶來新的希望。

       目前，理論上而言，只要找到針對特定實體瘤的理想新抗原，就可能通過癌癥疫苗來進行治療，進而預防腫瘤復發(fā)，改善長期預后。

       相比之下，備受矚目的預防性疫苗雖然在研發(fā)上遭遇了延遲，但其基本原理卻與治療性癌癥疫苗和病毒疫苗緊密相關。如果將傳統(tǒng)腺病毒載體疫苗的機制比作“老瓶子”，那么裝載了癌細胞新抗原DNA的疫苗就是這個“瓶子”里的“新酒”。通過這種方式，免疫系統(tǒng)能夠提前認識和記住癌細胞的“特殊身份”（即新抗原的表達）。當真正的癌細胞出現(xiàn)時，免疫系統(tǒng)就能夠迅速反應，像消滅外來病毒一樣，將癌癥扼殺在萌芽狀態(tài)。當然，即便在癌癥發(fā)生后，這種疫苗依然可以發(fā)揮治療的作用。

       基于先進的計算機模型和前期的研究數(shù)據(jù)，LungVax 疫苗具有對抗約90%肺癌病例的潛力。英國癌癥研究院的首席執(zhí)行官Michelle Mitchell對此持有樂觀態(tài)度，她認為，鑒于全球在面對新冠疫情時已取得的積極成果和寶貴經(jīng)驗，LungVax 在癌癥預防領域的突破也指日可待。[1]

       "預防性疫苗的研發(fā)和應用，將為人類帶來更加健康、長壽的未來，使我們不再恐懼癌癥的威脅。"

       參考文獻

       [1]https://www.ox.ac.uk/news/2024-03-22-new-funding-development-worlds-first-lung-cancer-vaccine

       [2]https://www.mayoclinic.org/zh-hans/diseases-conditions/coronavirus/in-depth/different-types-of-covid-19-vaccines/art-20506465

       [3]Xie N, Shen G, Gao W, Huang Z, Huang C, Fu L. Neoantigens: promising targets for cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2023 Jan 6;8(1):9. doi: 10.1038/s41392-022-01270-x. PMID: 36604431; PMCID: PMC9816309.

       [4]Xie W, Chen B,Wong J. Evolution of the market for mRNA technology[J]. Nature reviews. Drugdiscovery, 2021, 20(10): 735-736.

       [5]https://www.fda.gov/media/78511/download

       [6]Fan T, Zhang M, Yang J, Zhu Z, Cao W, Dong C. Therapeutic cancer vaccines: advancements, challenges, and prospects. Signal Transduct Target Ther. 2023 Dec 13;8(1):450. doi: 10.1038/s41392-023-01674-3. PMID: 38086815; PMCID: PMC10716479.

       [7]https://www.science.org/content/article/sciences-top-10-breakthroughs-2013

       [8]Deng Z, Tian Y, Song J, An G, Yang P. mRNA Vaccines: The Dawn of a New Era of Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2022 Jun 2;13:887125. doi: 10.3389/fimmu.2022.887125. PMID: 35720301; PMCID: PMC9201022.

       [9]Xie W, Chen B, Wong J. Evolution of the market for mRNA technology. Nat Rev Drug Discov. 2021 Oct;20(10):735-736. doi: 10.1038/d41573-021-00147-y. Erratum in: Nat Rev Drug Discov. 2021 Nov;20(11):880. PMID: 34475543.

       [10]https://www.theguardian.com/society/2022/oct/16/vaccines-to-treat-cancer-possible-by-2030-say-biontech-founders