3月27日，和黃醫(yī)藥賽沃替尼片一線治療MET外顯子14跳躍突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)獲CDE受理。MET與非小細(xì)胞肺癌關(guān)系密切，賽沃替尼作為首 個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)MET抑制劑，此次NDA標(biāo)志著其在MET14跳躍突變NSCLC再下一城。

       MET是何物？

       MET與NSCLC關(guān)系密切，是EGFR TKI治療后耐藥的主要機(jī)制之一。

       MET基因也稱為 c?MET，為原癌基因，位于人類第7號(hào)染色體長(zhǎng)臂，DNA長(zhǎng)度約為125 kb，包含21個(gè)外顯子和20個(gè)內(nèi)含子。MET基因編碼的MET蛋白屬于酪氨酸激酶受體，其天然配體肝細(xì)胞 生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）能夠與MET的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，促使MET發(fā)生二聚化、酪氨酸磷酸化，激活眾多下游信號(hào)通路，如 PI3K?AKT、RAS?MAPK、STAT和Wnt/β?catenin等，從而發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖、細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞遷移、侵襲及血管生成等效應(yīng)，這在正常組織發(fā)育和腫瘤進(jìn)展中都發(fā)揮著重要作用。

       MET基因異常主要表現(xiàn)為四種形式，包括MET 14外顯子跳躍突變、MET基因擴(kuò)增、MET激酶域突變和MET融合、MET蛋白過(guò)表達(dá)。MET 14跳突通過(guò)阻礙蛋白降解持續(xù)激活下游信號(hào)；MET基因點(diǎn)突變、MET基因融合以及MET基因擴(kuò)增則直接激活MET激酶或?qū)е碌鞍妆磉_(dá)增加，進(jìn)而持續(xù)激活下游信號(hào)；MET 蛋白水平的過(guò)表達(dá)可使細(xì)胞膜表面 MET受體增加，HGF敏感性增加，導(dǎo)致MET通路的異?；罨?/p>

       MET與非小細(xì)胞肺癌關(guān)系密切。MET 14 跳突是晚期 NSCLC 的驅(qū)動(dòng)基因突變之一，公開數(shù)據(jù)顯示，發(fā)生率約2%~3%，我國(guó)每年新發(fā)患者約1萬(wàn)-2萬(wàn)人；此外，MET基因擴(kuò)增和MET蛋白過(guò)表達(dá)是非小細(xì)胞肺癌接受表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR TKI）治療后耐藥的主要機(jī)制之一，可作為晚期患者耐藥后聯(lián)合靶向治療的潛在分子標(biāo)志物。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，伴有MET基因擴(kuò)增和/或蛋白過(guò)表達(dá)的TKI耐藥患者能從MET抑制劑治療中獲益，國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南共識(shí)均推薦MET基因擴(kuò)增或者蛋白過(guò)表達(dá)檢測(cè)。

       圖1：非小細(xì)胞肺癌中MET異常的發(fā)生率和臨床意義

       圖片來(lái)源：中華醫(yī)學(xué)會(huì)《非小細(xì)胞肺癌MET臨床檢測(cè)中國(guó)專家共識(shí)》

       5款MET小分子抑制劑已獲批上市

       目前，全球范圍內(nèi)，共五款MET小分子抑制劑獲批上市，分別是和黃醫(yī)藥的賽沃替尼、鞍石生物的伯瑞替尼、默克的特泊替尼、諾華的卡馬替尼，以及石藥集團(tuán)/海和藥物的谷美替尼，適應(yīng)癥均為MET14跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌。其中，已有四款在國(guó)內(nèi)獲批上市，卡馬替尼已遞交上市申請(qǐng)。

       表1：MET抑制劑競(jìng)爭(zhēng)格局

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

       （1）賽沃替尼由和黃醫(yī)藥自主研發(fā)，是一種強(qiáng)效、高選擇性的口服MET 酪氨酸激酶抑制劑，在晚期實(shí)體瘤中表現(xiàn)出臨床活性。和黃中國(guó)與阿斯利康在2011年就賽沃替尼簽訂協(xié)議，和黃醫(yī)藥負(fù)責(zé)中國(guó)市場(chǎng)研發(fā)，阿斯利康負(fù)責(zé)其在全球其他國(guó)家和地區(qū)的開發(fā)并承擔(dān)所有研發(fā)費(fèi)用。

       賽沃替尼于2021年6月22日在中國(guó)獲批上市，獲批適應(yīng)癥為間質(zhì)－上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌。這是首 個(gè)在中國(guó)獲批上市的MET抑制劑，也是全球獲批的第三款MET抑制劑。

       2023年，和黃醫(yī)藥在世界肺癌大會(huì) (WCLC) 上公布賽沃替尼一線治療MET外顯子14跳躍突變非小細(xì)胞肺癌患者的IIIb期確證性臨床試驗(yàn)的結(jié)果，在腫瘤反應(yīng)可評(píng)估組的84名患者中，ORR為60.7％，DCR為95.2%，中位無(wú)進(jìn)展生存期 (mPFS) 為 13.8 個(gè)月。

       除了MET14 NSCLC外，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼正探索在接受奧希替尼治療后進(jìn)展的EGFR突變（EGFRm）且MET過(guò)表達(dá)和/或MET擴(kuò)增局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。在2022WCLC上，一項(xiàng)名為SAVANNAH的Ⅱ期研究顯示，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼的客觀緩解率為32%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為8.3個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為5.3個(gè)月。針對(duì)符合高M(jìn)ET異常水平閾值的患者（n=108），ORR為49%，中位DoR為9.3個(gè)月，中位PFS為7.1個(gè)月。

       （2）伯瑞替尼（PLB-1001，CBT-101）由北京浦潤(rùn)奧生物科技有限責(zé)任公司自主研發(fā)，是一種有效的高選擇性c-MET抑制劑，在體外和體內(nèi)NSCLC模型中均顯示出優(yōu)異的活性。2023年11月6日，伯瑞替尼在中國(guó)獲批上市，適應(yīng)癥為具有間質(zhì)－上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子 14 跳突的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的一線治療。

       2023年10月，鞍石生物公布了伯瑞替尼治療METex14突變NSCLC的2期KUNPENG試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果顯示，ORR達(dá)75%，中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)14.1m，顯著快速起效中位時(shí)間為1個(gè)月，在35名初治患者中，ORR為77.1%，中位DOR為16.5個(gè)月。在17名既往接受全身治療的患者中，ORR為70.6%，中位DOR為15.3個(gè)月。

       （3）谷美替尼由上海海和藥物研究開發(fā)股份有限公司研發(fā)，是一款口服強(qiáng)效、高選擇性小分子MET抑制劑。2023年3月8日，NMPA批準(zhǔn)谷美替尼片在中國(guó)上市。谷美替尼能夠選擇性抑制c-Met激酶活性，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。該藥品的上市為具有間質(zhì)－上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者提供了新的治療選擇。

       谷美替尼的上市基于關(guān)鍵多中心、單臂、開放II期GLORY研究，在攜帶METex14跳躍突變的NSCLC患者中，谷美替尼的總體客觀緩解率（ORR）為65.8%，其中初治患者ORR為70.5%，經(jīng)治患者ORR達(dá)60.0%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）總體人群8.5個(gè)月，其中初治患者達(dá)11.7個(gè)月，經(jīng)治患者7.6個(gè)月；中位總生存期（mOS）總體人群17.3個(gè)月，其中初治患者尚未達(dá)到，經(jīng)治患者16.2個(gè)月。

       （4）特泊替尼（tepotinib）是一款口服MET抑制劑，由德國(guó)默克（Merck KGaA）研發(fā)，用于治療攜帶MET外顯子14（MET ex14）跳變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。特泊替尼于2021年2月獲FDA批準(zhǔn)上市，2023年12月獲NMPA獲批上市。

       特泊替尼在美國(guó)的上市基于一項(xiàng)名為VISION的關(guān)鍵性2期臨床試驗(yàn)?？傆?jì)152名攜帶METex14跳躍變異的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者接受了特泊替尼的單藥治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，特泊替尼在初治和經(jīng)治患者中均達(dá)到43%的總緩解率。初治和經(jīng)治患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）分別為10.8個(gè)月和11.1個(gè)月。67%的初治患者和75%的經(jīng)治患者的緩解持續(xù)時(shí)間為6個(gè)月以上，30%的初治患者和50%的經(jīng)治患者的緩解持續(xù)時(shí)間為9個(gè)月以上。

       （5）卡馬替尼是諾華旗下一種靶向c-Met受體酪氨酸激酶的激酶抑制劑，適用于治療腫瘤突變導(dǎo)致間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）外顯子14跳躍的患者的NSCLC。2020年 5月6日，卡馬替尼在美國(guó)獲批上市。2023年2月25日，卡馬替尼在中國(guó)申報(bào)上市。

       在2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)亞洲大會(huì)（ESMO ASIA）上，諾華公布了2期開放標(biāo)簽的GeoMETry-C研究結(jié)果。這是一項(xiàng)卡馬替尼針對(duì)中國(guó)METex14跳躍突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者開展的注冊(cè)臨床研究。研究分為兩個(gè)隊(duì)列，其中隊(duì)列一為卡馬替尼治療METex14跳突的初治人群；隊(duì)列二為卡馬替尼治療METex14跳突的經(jīng)治人群。

       結(jié)果表明，卡馬替尼能有效治療中國(guó)METex14跳突晚期非小細(xì)胞肺癌患者，整體療效和安全性數(shù)據(jù)與全球注冊(cè)臨床研究GEOMETRY mono-1數(shù)據(jù)基本一致。在卡馬替尼一線治療的隊(duì)列一中，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（BIRC）評(píng)估的客觀緩解率（ORR）為53.3%；研究者評(píng)估的ORR為60%，疾病控制率（DCR）為86.7%。對(duì)于METex14跳突伴腦轉(zhuǎn)移患者，卡馬替尼顯著提高顱內(nèi)緩解率；總的顱內(nèi)緩解率（OIRR）為50%，其中兩例患者達(dá)到完全緩解（CR），顱內(nèi)疾病控制率（IDCR）達(dá)100%。

       小 結(jié)

       競(jìng)爭(zhēng)雖激烈，核心在于EGFR-TKI耐藥NSCLC市場(chǎng)。

       目前，全球范圍內(nèi)共五款MET小分子抑制劑獲批上市。從數(shù)量上分析，盡管MET抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)趨于激烈，且當(dāng)下布局的適應(yīng)癥集中于MET14跳躍突變NSCLC，但MET抑制劑的市場(chǎng)絕不限于MET14跳躍突變NSCLC這一小適應(yīng)癥，EGFR-TKI耐藥的NSCLC方是MET抑制劑布局的關(guān)鍵領(lǐng)域。

       考慮到MET基因擴(kuò)增和MET蛋白過(guò)表達(dá)是非小細(xì)胞肺癌接受表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR TKI）治療后耐藥的主要機(jī)制之一，我國(guó)EGFR-TKI耐藥且MET基因擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)的NSCLC年新發(fā)患者達(dá)3萬(wàn)-5萬(wàn)人，且面臨無(wú)藥可醫(yī)的局面，這一市場(chǎng)有望成為MET抑制劑打開銷售天花板的關(guān)鍵。阿斯利康/和黃醫(yī)藥正積極布局這一適應(yīng)癥，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼已展現(xiàn)出良好的療效。