藥包材即直接與藥品接觸的包裝材料和容器，其作為藥品的重要組成部分，本身的質(zhì)量、安全性、使用性能以及藥包材與藥物之間的相容性對(duì)藥品質(zhì)量有著十分重要的影響。藥包材一般是由一種或多種材料制成的包裝組件組合而成，應(yīng)具有良好的安全性、適應(yīng)性、穩(wěn)定性、功能性、保護(hù)性和便利性，在藥品的包裝、貯藏、運(yùn)輸和使用過(guò)程中起到保護(hù)藥品質(zhì)量、安全、有效、實(shí)現(xiàn)給藥目的(如氣霧劑)的作用?；谒幇膶?duì)藥品的重要作用，變更藥包材可能對(duì)藥品的理化性質(zhì)、雜質(zhì)譜、含量、穩(wěn)定性、安全性等產(chǎn)生一定的影響，其風(fēng)險(xiǎn)取決于制劑的給藥途徑、藥包材性能以及包裝與制劑的相容性等，因此為了更好地確保藥品質(zhì)量與安全，藥包材變更跟藥品生產(chǎn)其他變更一樣，需要科學(xué)的評(píng)估與管控，避免藥包材變更給藥物帶來(lái)的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

       01

       對(duì)于藥包材生產(chǎn)企業(yè)而言：

       藥包材變更指用于已上市藥品的藥包材產(chǎn)品在生產(chǎn)過(guò)程中涉及原輔料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面發(fā)生的變更。藥包材生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)《藥包材變更研究技術(shù)指南》開(kāi)展變更研究。對(duì)于技術(shù)類(lèi)變更，藥包材登記人應(yīng)依據(jù)所生產(chǎn)產(chǎn)品用途的風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別（高風(fēng)險(xiǎn)、非高風(fēng)險(xiǎn)）和變更項(xiàng)目，確定研究方案和項(xiàng)目并開(kāi)展研究及驗(yàn)證，必要時(shí)根據(jù)研究結(jié)果調(diào)整研究?jī)?nèi)容和方案。

       常見(jiàn)的技術(shù)類(lèi)變更項(xiàng)目主要有：ａ）生產(chǎn)場(chǎng)地變更；b）原材料及配方變更；c）生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制變更；d）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更；e）產(chǎn)品包裝變更；f）有可能對(duì)藥包材質(zhì)量及其預(yù)期適用性產(chǎn)生影響的其他技術(shù)類(lèi)變更。

       變更研究的內(nèi)容通常采用對(duì)比分析法，包括（但不限于）：ａ）變更理由的相關(guān)文獻(xiàn)資料檢索和分析；ｂ）產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)項(xiàng)目及檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的對(duì)比分析；ｃ）　生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制的研究及對(duì)比分析，包括滅菌（如適用）；ｄ）原輔料和添加劑的法規(guī)符合性，如美國(guó)CFR21相關(guān)添加劑內(nèi)容、《歐洲藥典》附錄３.1等； ｅ）包裝材料自身穩(wěn)定性的影響研究及對(duì)比分析，一般適用于塑料和橡膠等高分子材料，可參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行；ｆ）包裝材料/組件的可提取物研究及對(duì)比分析；ｇ）包裝組件/系統(tǒng)的阻隔性能研究及對(duì)比分析；ｈ）包裝系統(tǒng)完整性的研究及對(duì)比分析；ｉ）包裝系統(tǒng)的功能性研究及對(duì)比分析；ｊ）監(jiān)管部門(mén)或制藥企業(yè)有特殊要求或認(rèn)為有必要的其他研究項(xiàng)目。

       02對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)而言：

       已上市藥品的藥包材的變更包括已用藥包材的改變、增加或去除等情形。其中，藥包材的改變除了藥包材生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)生變更外，還包括藥品生產(chǎn)商更換包材品種或供應(yīng)商等。

       《藥品上市后變更管理辦法（試行）》第十七條指出生產(chǎn)設(shè)備、原輔料及包材來(lái)源和種類(lèi)、生產(chǎn)環(huán)節(jié)技術(shù)參數(shù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等生產(chǎn)過(guò)程變更的，持有人應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估該變更可能對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響的風(fēng)險(xiǎn)程度，確定變更管理類(lèi)別，按照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證，經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。

       國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心也按化學(xué)藥、中藥、生物制品等分類(lèi)出臺(tái)了相應(yīng)的變更指導(dǎo)原則，也均涉及到了變更包裝材料和容器，總體上指出，變更藥品的包裝材料和容器應(yīng)能對(duì)保證藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，不得對(duì)藥品的保護(hù)性、功能性、安全性和質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。具體按變更可能對(duì)藥品產(chǎn)生影響的嚴(yán)重性分為微小變更、中等變更、重大變更3類(lèi)情況，具體如下：

       變更包裝材料和容器情形分類(lèi)

       其中對(duì)于生物制品，當(dāng)次級(jí)包材a）變更包裝規(guī)格；b）在變更不與生產(chǎn)中重復(fù)發(fā)生的偏差或穩(wěn)定性擔(dān)憂(yōu)相關(guān)及變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性，不改變?cè)b系統(tǒng)的特性（例如包裝系統(tǒng)具有防止兒童誤打開(kāi)的作用等），未涉及可能影響產(chǎn)品轉(zhuǎn)運(yùn)、使用和安全性的包材部分的前提條件下變更不與制劑接觸的包材的任何部分也屬于包裝系統(tǒng)的微小變更。而次級(jí)包材變更內(nèi)容為從外包裝中去除稀釋劑時(shí)，屬于中等變更。

       各指導(dǎo)原則還針對(duì)各類(lèi)變更，藥品生產(chǎn)企業(yè)需要進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作進(jìn)行了詳細(xì)闡述。其中研究驗(yàn)證工作中對(duì)于藥包材的等同性/可替代性研究可參考《上市藥品包裝變更等同性可替代性及相容性研究指南》進(jìn)行?？傊?，已上市藥品的藥品包裝材料或容器/包裝系統(tǒng)的變更，以及藥包材生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)生變更的研究和評(píng)價(jià)，是藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥包材生產(chǎn)企業(yè)維護(hù)藥品全生命周期質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的重要內(nèi)容。藥品上市許可持有人及藥包材登記人，需根據(jù)藥包材變更研究和綜合評(píng)估的結(jié)果，共同開(kāi)展藥包材變更的等同性/可替代性評(píng)價(jià)、藥包材與藥品相容性研究等工作，以確定藥包材變更前后可能對(duì)藥品質(zhì)量帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，保障患者用藥安全。

       參考資料：

       1.《藥包材變更研究技術(shù)指南》

       2.《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行） 》

       3.《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

       4.《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

       5.《上市藥品包裝變更等同性可替代性及相容性研究指南》（TCNPPA 3019-2022）

       6.《藥品上市后變更管理辦法（試行）》

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       江蘇安萊博醫(yī)藥是一家綜合性的藥物研發(fā)技術(shù)服務(wù)CRO企業(yè)，業(yè)務(wù)開(kāi)展始于2019年，專(zhuān)注藥物和藥包材分析技術(shù)為基礎(chǔ)，以藥物雜質(zhì)制備及雜質(zhì)分析、藥包材分析及其注冊(cè)登記一體化研究、小分子藥物工藝開(kāi)發(fā)及CMC研究、微生物研究及測(cè)試等領(lǐng)域?yàn)楹诵牡臉I(yè)務(wù)板塊，遵循cGMP體系規(guī)范，在蘇州工業(yè)園生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地設(shè)立了超4500m2＋ 的研發(fā)和辦公場(chǎng)地，實(shí)驗(yàn)室先后通過(guò)CNAS資質(zhì)認(rèn)可和CMA資質(zhì)認(rèn)定，P2實(shí)驗(yàn)室備案資質(zhì)，運(yùn)營(yíng)期間并先后獲得江蘇省科技民營(yíng)企業(yè)、蘇州工業(yè)園區(qū)科技領(lǐng)軍企業(yè)、國(guó)家高新技術(shù)企業(yè)稱(chēng)號(hào)為全球藥物研發(fā)客戶(hù)提供可靠、快捷的一站式研發(fā)服務(wù)解決方案，助理醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。

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