蛋白質脂質化是一類不同的翻譯后修飾（PTM），由40多種酶調節(jié)，靶向3000多個位點的1000多種底物。脂質蛋白包括150多種癌蛋白，涉及癌癥起始、進展和免疫的介質、受體激酶、轉錄因子、G蛋白偶聯受體和細胞外信號蛋白。脂質化調節(jié)其蛋白質底物與細胞膜的物理相互作用，調節(jié)蛋白質信號傳導和運輸，并在代謝和免疫中發(fā)揮關鍵作用。
蛋白質脂質化可大致分為兩種類型：組成型脂質化，其中脂質作為蛋白質合成或成熟的組成部分附著；以及動態(tài)脂質化，例如在信號級聯過程中，從成熟蛋白質中動態(tài)添加或去除脂質。對復雜和動態(tài)的蛋白質脂質化景觀進行分析具有相當大的挑戰(zhàn)，癌癥中的脂質PTM及其失調為癌癥藥物發(fā)現提供了目前尚未開發(fā)的潛在靶點來源。因此，我們需要加強對癌癥靶向蛋白脂質化途徑的理解，推動靶向蛋白脂質化癌癥藥物的臨床研究，提供靶向蛋白質脂質化的新型腫瘤療法。
癌癥中的S-丙烯?；?/strong>
S-丙烯?；诘鞍踪|合成后迅速發(fā)生，并且是不可逆的，在蛋白質的一生中持續(xù)存在。這一過程是由四種蛋白質丙炔基轉移酶，法尼基轉移酶（FTase）和香葉基-香葉基轉移酶I、II和III（GGTase I–III），在C末端或附近的半胱氨酸殘基上添加類異戊二烯脂質引發(fā)的。
最突出的丙酰化癌蛋白是四種RAS亞型（KRAS4A、KRAS4B、NRAS和HRAS），約占19%的突變癌癥患者，尤其是那些對治療最 具耐藥性的患者。有證據表明，在健康人和疾病患者中，異戊二烯化參與了這些癌蛋白的調節(jié)。RAS激活突變普遍保留了膜定位和致癌信號傳導所需的CaaX盒預?；稽c，以及KRAS4A、NRAS和HRAS的二次棕櫚?；璧奈稽c。異丙基半胱氨酸羧甲基轉移酶（ICMT）對丙?；揎椀倪M一步處理影響RAS蛋白定位和RAS-驅動的惡性轉化。最近的研究表明，ICMT還可能有助于癌癥細胞增殖和存活、DNA損傷修復、干性和自我更新。
通過靶向脂質化破壞RAS定位和下游信號傳導已被廣泛研究作為靶向RAS突變體的一種方法。2020年，FTase抑制劑（FTI） lonafarnib成為首 個獲批的抗蛋白質-脂質轉移酶的藥物，靶向罕見病早衰亞型中層粘連蛋白a法尼?；漠惓１Ａ?。此外，FTI tipifarnib已被授予針對攜帶HRAS突變的HNSCC的突破性療法。不幸的是，由于劑量限制、靶向血液毒性和耐藥性，II期臨床試驗中最初表現出的高反應率很短暫。為了降低耐藥性，目前正在研究聯合療法。此外，一種GGTase I抑制劑（GGTI-2418，也稱為PTX-100）已進入T細胞淋巴瘤（NCT03900442）的Ib期臨床試驗。
癌癥中N-肉豆蔻?；?/strong>
N-肉豆蔻?；且环N不可逆的C14:0脂質PTM，由N-肉豆蔻基轉移酶（NMT）催化，從肉豆蔻基CoA（Myr-CoA）轉移到人類蛋白質組中200多種底物蛋白的N-末端甘氨酸。肉豆蔻?；梢越閷討B(tài)膜結合，觸發(fā)次級PTM（如S-?；┖偷鞍踪|相互作用，調節(jié)蛋白質復合物的酶活性，或變構調節(jié)可溶性蛋白質。
SRC家族激酶是NMT的首批鑒定底物之一，隨后的研究表明，NMT通過多種致癌途徑調節(jié)底物。例如，肉豆蔻?；瘜⒚撹F抑制蛋白1（FSP1）靶向膜，在膜中它防止氧化脂質物質的積累。NMT底物包括傳統(tǒng)方法無法治療的致癌蛋白家族，包括ADP核糖基化因子蛋白（ARFs）、ARF樣蛋白（ARLs）和高爾基體重組堆疊蛋白（GOASP），它們調節(jié)ER–高爾基體運輸，參與線粒體復合體I組裝等。
asciminib是一種口服給藥的小分子選擇性變構抑制劑，靶向BCR-ABL1酪氨酸激酶的肉豆蔻酰口袋，由諾華制藥研發(fā)，主要用于費城染色體陽性（Ph+）慢性粒細胞白血?。–ML）。于2021年獲得FDA批準，在激酶抑制劑耐藥性癌癥中顯示出療效，并在臨床試驗中顯示出持久的反應（NCT02081378，NCT03106779）。
NMT活性也可以直接靶向，為對抗多種其他不可治療的癌蛋白提供了一個獨特的干預點，這些癌蛋白匯聚在調節(jié)蛋白質合成的途徑上。來自幾項體外和體內研究的證據，包括膀胱癌和B細胞淋巴瘤的異種移植物模型，以及肺癌的同基因小鼠模型中，抑制NMT通過LAMTOR1的功能喪失誘導腫瘤細胞中的蛋白質合成阻斷。
最后，NMT抑制劑偶聯的抗體偶聯藥物（ADC）顯示出顯著的提高療效和耐受性的潛力，最近在乳腺癌、胃癌和前列腺癌的異種移植物模型中報道了腫瘤的完全消退。這些數據表明，NMT抑制劑的靶向遞送可能擴大靶向癌癥范圍。
癌癥中的S-棕櫚酰化
在人類中，S-棕櫚?；蒢DHHC家族中的23種蛋白質催化，其去除可由絲氨酸水解酶超家族的多種APT催化，包括APT1、APT2和含有α/β水解酶結構域（ABHD）的蛋白質ABHD17A、ABHD17B、ABHD17 C和ABHD10，使S-棕櫚酰化成為一類獨特的可逆和動態(tài)的蛋白質脂質化。
在超過100項蛋白質組學和生物化學研究中，超過2400種哺乳動物蛋白質發(fā)生棕櫚酰化。這些蛋白質包括整合膜蛋白、外周膜蛋白、細胞質信號蛋白和轉錄因子。包括NRAS、KRAS4A、HRAS、EGFR和p53在內的癌蛋白依賴于S-棕櫚酰化循環(huán)來調節(jié)其定位、活性或相互作用因子，已知大于150種癌蛋白是S-棕櫚酰酸化的。
棕櫚酰化是致癌激酶的重要調節(jié)因子，包括肝細胞 生長因子受體酪氨酸激酶MET，其中ER中的棕櫚?；瘜\輸、穩(wěn)定性和表達是很重要的。此外，有證據表明，EGFR信號傳導對其棕櫚酰化有促進和抑制作用，這可能是由于存在多個棕櫚酰化位點，這些位點由不同的ZDHHC蛋白調節(jié)，并具有不同的功能效應。棕櫚?；€調節(jié)G蛋白偶聯受體的活性，包括黑素皮質素-1受體（MC1R）的活性，后者在紫外線照射后驅動黑色素的產生和DNA修復。因此，棕櫚?；軗p的MC1R會增加黑色素瘤的風險。
S-棕櫚?；c癌癥治療的耐藥性也有關。例如，ZDHHC2介導的線粒體酰甘油激酶（AGK）的棕櫚酰化通過激活AKT–mTOR信號增加腎細胞癌中舒尼替尼的耐藥性，而ZDHHC16介導的PCSK9的棕櫚?；ㄟ^激活PI3K–AKT途徑誘導癌癥中索拉非尼的耐藥性。
轉錄增強相關結構域（TEAD）蛋白在Hippo信號傳導下游調節(jié)細胞生長和增殖。GNE-7883是最近報道的一種優(yōu)化的TEAD棕櫚酰化抑制劑，它強烈抑制YAP/TAZ與所有四個TEAD家族成員（TEAD1–4）的結合，并在NSCLC的患者衍生異種移植物模型中逆轉Hippo驅動的對KRAS-G12C抑制劑的內在和獲得性耐藥。第一批進入間皮瘤I期臨床試驗的TEAD自棕櫚酰化抑制劑顯示出良好的耐受性和抗腫瘤活性（NCT05228015和NCT04665206）。
小結
調節(jié)蛋白質脂質化為我們提供一種獨特的方法，通過控制其膜結合、運輸、蛋白質穩(wěn)定性和蛋白質-蛋白質相互作用，靶向其他難以治療的癌蛋白。隨著我們對癌癥中蛋白質脂質化相關性認識的發(fā)展，新的治療機會可能會出現。
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