2024年3月7日，信達(dá)生物制藥集團(tuán)（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等重大疾病領(lǐng)域創(chuàng)新藥物的生物制藥公司，在第39屆亞太眼科學(xué)會(huì)（APAO）年會(huì)和第21屆國(guó)際內(nèi)分泌學(xué)大會(huì)（ICE）以口頭報(bào)告的形式公布了IBI311（抗IGF -1R單抗）的兩項(xiàng)臨床研究結(jié)果，分別為IBI311在健康受試者中的I期臨床研究和在甲狀腺眼病患者中的II期臨床研究數(shù)據(jù)。

       IBI311（抗IGF -1R單克隆抗體）在中國(guó)健康受試者的I期研究

       摘要編號(hào)：200683

       在第39屆亞太眼科學(xué)會(huì)年會(huì)的口頭報(bào)告基于一項(xiàng)單次給藥劑量爬坡的I期臨床研究（NCT05480597），旨在評(píng)估在中國(guó)健康受試者中單次靜脈輸注IBI311的安全性和耐受性。研究的主要終點(diǎn)為安全性指標(biāo)，次要終點(diǎn)包括藥物代謝動(dòng)力學(xué)（PK）參數(shù)和免疫原性結(jié)果。研究結(jié)果顯示，IBI311安全性與耐受性良好，最常見(jiàn)的治療期不良事件均為1級(jí)或2級(jí)，一過(guò)性，絕大多數(shù)未經(jīng)治療即自行緩解。研究期間，IBI311各劑量組抗藥抗體均檢測(cè)為陰性。提示健康受試者接受不同劑量下單次靜脈注射IBI311的安全性和耐受性良好，且PK特征支持后續(xù)臨床開(kāi)發(fā)的劑量選擇。

       IBI311治療甲狀腺眼病（TED）的II期研究

       摘要編號(hào)：#792

       在第21屆國(guó)際內(nèi)分泌學(xué)大會(huì)的口頭報(bào)告基于一項(xiàng)在中重度活動(dòng)性TED受試者中開(kāi)展的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的II期臨床研究（NCT05795621），旨在評(píng)估IBI311治療TED的療效和安全性。共33例合格受試者按2：1的比例隨機(jī)分配并接受靜脈注射的IBI311組或安慰劑組。研究主要終點(diǎn)為第12周時(shí)，研究眼的眼球突出應(yīng)答率（定義為，研究眼眼球突出較基線減少≥ 2 mm，且不伴有對(duì)側(cè)眼眼球突出增加≥ 2 mm的受試者百分比）。在12周后，所有受試者將繼續(xù)接受IBI311治療，持續(xù)至第21周。研究結(jié)果顯示：

       主要終點(diǎn)達(dá)成：第12周時(shí)，IBI311組研究眼的眼球突出應(yīng)答率顯著高于安慰劑組（59.1% vs 18.2%, OR=11.55, P= 0.0309），差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義。

       繼續(xù)治療并隨訪至第24周，IBI311治療組的眼球突出度應(yīng)答率可達(dá)72.7%，突眼較基線改善3.37mm，并觀察到88.2%受試者符合復(fù)視應(yīng)答（即復(fù)視改善≥1級(jí)）。

       安全性：總體安全性良好，絕大多數(shù)AE為輕度或中度，IBI311組無(wú)導(dǎo)致藥物停用/暫停的治療期不良事件。

       以上結(jié)果提示：IBI311治療12周即可顯著地改善TED患者的突眼度，繼續(xù)治療可以帶來(lái)突眼度進(jìn)一步的改善以及復(fù)視改善等臨床獲益，并展現(xiàn)了良好的安全性。

       IBI311系列臨床研究的主要研究者，中國(guó)工程院院士，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科范先群教授表示："甲狀腺眼病是成年人最常見(jiàn)的眼眶病之一，是與甲狀腺疾病密切相關(guān)的一種器官特異性自身免疫性疾病，嚴(yán)重影響患者的視功能和外觀。當(dāng)前國(guó)內(nèi)尚無(wú)用于治療甲狀腺眼病的靶向藥物獲批，治療手段有限。IBI311是目前TED治療領(lǐng)域中藥物研發(fā)進(jìn)展最快的候選藥物，作為IBI311系列研究的主要研究者，我非常高興地看到IBI311在TED中的進(jìn)展在眼科學(xué)和內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)上口頭報(bào)告，這是學(xué)術(shù)界對(duì)中國(guó)研究的認(rèn)可。目前IBI311 的III期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，主要終點(diǎn)順利達(dá)成。IBI311除了顯著改善眼球突出，還在臨床活動(dòng)度、眼眶組織炎癥改善等方面有非常積極的表現(xiàn)。我也祝愿早日申報(bào)上市，盡快進(jìn)入臨床，為中國(guó)TED患者減輕痛苦。"

       信達(dá)生物制藥集團(tuán)臨床開(kāi)發(fā)副總裁錢(qián)鐳博士表示："我們很高興能夠在亞太眼科學(xué)會(huì)（APAO）大會(huì)和國(guó)際內(nèi)分泌大會(huì)（ICE）上口頭報(bào)告信達(dá)生物IBI311在甲狀腺眼病的臨床研發(fā)進(jìn)展，這是信達(dá)與學(xué)術(shù)界深入合作產(chǎn)生的又一碩果，也是國(guó)際眼科和內(nèi)分泌學(xué)術(shù)界對(duì)信達(dá)IBI311在甲狀腺眼病治療領(lǐng)域進(jìn)展的共同認(rèn)可。我們期待IBI311可以盡快獲批上市，突破甲狀腺眼病臨床用藥的制約，并將不斷努力，滿(mǎn)足老百姓對(duì)于幸福生活的美好追求，服務(wù)更多病患。"

       關(guān)于甲狀腺眼?。═ED）

       TED是一種累及眼部組織的自身免疫性疾病，通常伴發(fā)于毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病，GD），是成人中最常見(jiàn)的眼眶相關(guān)疾病。TED可見(jiàn)于大約25~50%的GD患者，也可見(jiàn)于其他甲狀腺疾病，甚至甲狀腺功能正常者[1]。

       TED的年發(fā)病率預(yù)估為16/100,000人（女性）和2.9/100,000人（男性）[2]，患病率為0.1-0.3%[3] 。按照疾病嚴(yán)重程度，可分為輕度、中重度和極重度。雖然TED更常發(fā)生于女性，但重度病例更常發(fā)生于男性。TED最常見(jiàn)于30~50歲的患者，嚴(yán)重TED病例更常發(fā)生于50歲以上的患者[4]。目前，TED的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但多項(xiàng)研究表明，存在于肌纖維、眼眶纖維結(jié)締組織間隙中的OFs是導(dǎo)致TED眼眶軟組織增生的關(guān)鍵因素[5]。

       TED的自然病程分為活動(dòng)期和非活動(dòng)期[6]。最常見(jiàn)的癥狀是眼干、眼部異物感、畏光、流淚、復(fù)視和眼后壓迫感，而典型的體征包括眼球突出、上眼瞼退縮、眼瞼水腫、眶周組織和球結(jié)膜水腫。TED通常為輕度到中重度，約3~5%的TED患者會(huì)發(fā)展至極重度，表現(xiàn)為威脅視力的角膜潰瘍或壓迫性視神經(jīng)病變等[7]。除了可能影響外觀和視功能，TED對(duì)患者的社交功能和生活質(zhì)量產(chǎn)生極其嚴(yán)重的影響。

       目前，中重度活動(dòng)性TED的一線治療方案為糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療，存在突眼改善不理想以及激素相關(guān)的全身副作用等問(wèn)題，仍存在較大的未滿(mǎn)足的臨床需求。二線治療包括再次激素沖擊或聯(lián)合眼眶放療或其他免疫調(diào)節(jié)劑。替妥尤單抗（Teprotumumab）、托珠單抗（TociIizumab）和利妥昔單抗（Rituximab）等生物制劑也被EUGOGO 指南[8]和中國(guó)甲狀腺眼病臨床診斷和治療指南（2022年）[9]和美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)和歐洲甲狀腺學(xué)會(huì)的甲狀腺眼病共識(shí)[10]推薦為中重度活動(dòng)性TED的二線治療方案。尤其是對(duì)于合并顯著突眼的TED，靶向IGF -1R的替妥尤單抗可作為首選。

       關(guān)于IBI311

       IBI311是信達(dá)生物研發(fā)的重組抗胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（IGF -1R）抗體，用于治療TED。IGF -1R是一種跨膜酪氨酸激酶受體，在發(fā)育、代謝及免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，并在TED患者的OFs、B細(xì)胞、T細(xì)胞中過(guò)表達(dá)[11]。IBI311可阻斷IGF -1等相關(guān)配體或激動(dòng)型抗體介導(dǎo)的IGF -1R信號(hào)通路激活，減少下游炎癥因子的表達(dá)，從而抑制OFs活化導(dǎo)致的透明質(zhì)酸和其他糖胺聚糖合成，減輕炎癥反應(yīng)；抑制OFs分化為脂肪細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞，進(jìn)而減輕TED患者的疾病活動(dòng)度，改善突眼、復(fù)視、眼部充血水腫等癥狀和體征。

       參考文獻(xiàn)：

       1. Li Z, Cestari D M, Fortin E. Thyroid eye disease: what is new to know? Curr Opin Ophthalmol. 2018;29(6):528-534.

       2. Bartley G. The epidemiological characteristics and clinical course of ophthalmology associated with autoimmune thyroid disease in Olmsted Country, Minnesota. Trans Am Ophthalmol Soc 1994;92:477-588.

       3. Hiromatsu Y, Eguchi H, Tani J, Kasaoka M, Teshima Y. Graves' ophthalmopathy: epidemiology and natural history. Intern Med. 2014;53(5):353-60.

       4. Edsel I. Thyroid Associated Orbitopathy. Retrieved June 7, 2011, from Medscape Reference: http://emedicine.medscape.com/article/1218444-overview#a1

       5. Ali F, Chorsiya A, Anjum V, Ali A. Teprotumumab (TEPEZZA): from the discovery and development of medicines to USFDA approval for active thyroid eye disease (TED) treatment. Int Ophthalmol. 2021;41(4):1549-1561.

       6. Dolman P J. Evaluating Graves' orbitopathy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.2012;26(3):229-248.

       7. Bahn R S. Graves' ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8):726-738.

       8. Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, et al. The 2021 European Group on Graves' orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves' orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;185(4):G43-G67.

       9. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)眼整形眼眶病學(xué)組, 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)甲狀腺學(xué)組. 中國(guó)甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南 （2022年）.中華眼科雜志. 2022;58(9).

       10. Burch HB, et al. Management of thyroid eye disease: a Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association. Eur Thyroid J. 2022;11(6):e220189.

       11. Douglas RS, Naik V, Hwang CJ, et al. B cells from patients with Graves' disease aberrantly express the IGF -1 receptor: implications for disease pathogenesis. J Immunol 2008;181:5768-5774.