意外懷孕作為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，僅在美國(guó)每年就造成數(shù)十億美元的損失，因此科學(xué)合理避孕具有重要的社會(huì)經(jīng)濟(jì)價(jià)值和健康效益。然而，目前上市的避孕藥物用于男性依然較少。
圖1. 文章標(biāo)題
近日，索爾克生物研究所埃文斯博士團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊PNAS發(fā)表了題為“Targeting nuclear receptor corepressors for reversible male contraception”的研究性文章，文章發(fā)現(xiàn)通過(guò)長(zhǎng)期、低劑量口服組蛋白脫乙酰酶抑制劑來(lái)抑制類視黃醇和甲狀腺激素受體SMRT復(fù)合物的作用，可逆地阻止精子發(fā)生,進(jìn)而達(dá)到男性避孕效果，而停藥后并不影響男性正常生殖功能，展示了其一種具有潛力的低副作用長(zhǎng)效男性避孕藥的開(kāi)發(fā)潛力。
那么，為什么男性避孕藥這么少？
長(zhǎng)期以來(lái)，男性避孕藥的缺乏可能是由于精子發(fā)生的復(fù)雜性，在男性體內(nèi)，視黃酸受體（RAR）可以調(diào)節(jié)睪丸中精原干細(xì)胞（SSC）的一系列自我更新和分化程序，RA的精確水平以及由此產(chǎn)生的 RAR 激活/抑制對(duì)于正常精子發(fā)生至關(guān)重要。一款理想的男性避孕藥物必須在抑制睪丸精子發(fā)生的同時(shí)，還必須保留精原干細(xì)胞，并且不會(huì)永 久損害男性生殖系統(tǒng)。因此，開(kāi)發(fā)新型可用于男性避孕藥一直具有挑戰(zhàn)性。
SMRT復(fù)合物在精子發(fā)生過(guò)程中的作用
在這項(xiàng)研究中， 研究人員主要利用了SMRTmRID轉(zhuǎn)基因小鼠，與雜合子對(duì)照組的雄性小鼠相比，雄性純合子 SMRTmRID突變小鼠是不育的，并在1月齡左右出現(xiàn)明顯的進(jìn)行性睪丸退化和原發(fā)性生精衰竭。雖然性成熟SMRTmRID小鼠表現(xiàn)出正常的發(fā)情行為，但在附睪頭中幾乎沒(méi)有檢查到成熟的精子。后續(xù)，研究人員使用該小鼠模型進(jìn)行了深入探究。
圖2. SMRTmRID小鼠睪丸變性和獨(dú)立于維生素 A 的精子發(fā)生
由于視黃醇和甲狀腺激素受體沉默介質(zhì) (SMRT)在整個(gè)睪丸細(xì)胞群中普遍表達(dá)，并在支持細(xì)胞和生殖細(xì)胞中表達(dá)最高。因此，研究人員進(jìn)一步分析了維生素A和RAR 信號(hào)傳導(dǎo)在MRTmRID小鼠中的作用。
結(jié)果表明MRTmRID小鼠生殖細(xì)胞的逐漸喪失可能是SSC分化失控的結(jié)果，而SSC自我更新和分化之間的平衡對(duì)于可持續(xù)的精子發(fā)生至關(guān)重要。此外，在這個(gè)過(guò)程中，精確控制 RAR 激活/抑制的時(shí)間對(duì)于精子的發(fā)生同樣重要。
靶向SMRT復(fù)合物避孕的機(jī)制探究
圖3. MRTmRID小鼠支持細(xì)胞中 RAR 靶基因的去抑制和生精周期的異步進(jìn)展
為了進(jìn)一步探究RAR在MRTmRID小鼠體內(nèi)的生物學(xué)機(jī)制，研究人員通過(guò)全基因組轉(zhuǎn)錄組分析確定了對(duì)照細(xì)胞和 MRTmRID小鼠體內(nèi)生殖干(GS) 細(xì)胞中 RAR 配體、全反式維甲酸(ATRA)誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄變化，結(jié)果再次證明了RA在介導(dǎo)SSC分化的重要作用。
此外，從圓形精子細(xì)胞發(fā)育成細(xì)長(zhǎng)精子細(xì)胞需要精子細(xì)胞特異性魚精蛋白在時(shí)間和空間上同步替換組蛋白，但是研究人員發(fā)現(xiàn)MRTmRID小鼠生精進(jìn)展的顯著異步性，而這種異步性是由RA 誘導(dǎo)的生精程序喪失，而不是簡(jiǎn)單的 RAR 靶基因調(diào)控的喪失。
同時(shí)，研究人員還發(fā)現(xiàn)MRTmRID小鼠生精小管周期性基因表達(dá)缺失以及支持細(xì)胞與圓形精子細(xì)胞相互作用存在缺陷，導(dǎo)致圓形精子細(xì)胞過(guò)早釋放到附睪中從而造成精子發(fā)生受損。
圖4. MRTmRID小鼠Sertoli 細(xì)胞中分化生殖細(xì)胞的喪失和細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)缺陷
研究人員還發(fā)現(xiàn)雖然MRTmRID小鼠青春期前第一輪精子發(fā)生相對(duì)正常?，但波形蛋白和酪氨酸微管蛋白的免疫熒光結(jié)果分別顯示，生精小管中支持核和微管極化的異常，但是其血睪屏障（BTB）并未受到損害。
靶向SMRT復(fù)合物的避孕效果評(píng)價(jià)
有研究表明，輔阻遏物復(fù)合物的組蛋白脫乙酰酶 (HDAC)成分可以介導(dǎo) SMRT 的轉(zhuǎn)錄活性抑制，這使得研究人員推測(cè)通過(guò)HDAC 的藥理學(xué)抑制可以對(duì) MRTmRID介導(dǎo)的表觀遺傳變化進(jìn)行表型復(fù)制，以解除對(duì) RAR 靶基因的抑制。
因此，研究人員在小鼠上使用HDAC抑制劑MS-275對(duì)小鼠體內(nèi)的精子發(fā)生過(guò)程進(jìn)行了分析。結(jié)果表明HDAC抑制劑破壞了小鼠的精子發(fā)生，但是沒(méi)有降低血清睪 酮水平和SSC的存在。
并且，在停藥 60 天后，小鼠恢復(fù)生育能力，產(chǎn)下健康無(wú)畸形幼崽。這些結(jié)果都表明長(zhǎng)期口服 MS-275 會(huì)暫時(shí)阻斷男性生育能力，但不會(huì)永 久影響生殖能力或精子基因組完整性。
圖5. 組蛋白脫乙酰酶抑制可阻止小鼠精子發(fā)生。
總結(jié)
看完上面專業(yè)性的分析，下面我們?cè)儆猛ㄋ椎恼Z(yǔ)言總結(jié)下這篇文章。男性避孕藥的開(kāi)發(fā)難點(diǎn)在于男性精子發(fā)生過(guò)程中包含多級(jí)步驟的復(fù)雜性，而研究人員在這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)解除SMRT復(fù)合物信號(hào)傳導(dǎo)的抑制可以在不影響正常生殖功能的情況下達(dá)到避孕效果，這為以后開(kāi)發(fā)新型的男性避孕藥打開(kāi)了新思路。
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