近日，制藥巨頭吉利德宣布已暫停其CD47單抗Magrolimab在全球范圍內進行的實體瘤研究，而此前的2月7日，吉利德宣布不再進一步開發(fā)Magrolimab用于治療血液腫瘤。
暫停CD47單抗相關項目
Magrolimab原本由CD47明星公司Forty Seven研發(fā)，是一種CD47阻斷劑和巨噬細胞檢查點抑制劑，旨在防止癌細胞逃避免疫攻擊。2019 年 12 月，F(xiàn)orty Seven 公布了 Magrolimab 的 Ib 期臨床試驗數(shù)據(jù)，結果顯示該藥在高風險骨髓增生異常綜合征（MDS）和急性骨髓性白血?。ˋML）上展現(xiàn)出了積極和可持續(xù)的療效，F(xiàn)orty Seven也因此備受關注。2020年3月吉利德以49億美元收購Forty Seven并獲得了該藥。之后，Magrolimab被開發(fā)用于單藥或聯(lián)合其他藥物治療多種血液系統(tǒng)癌癥以及實體瘤惡性腫瘤，其也一直是CD47領域進展最快的項目，備受關注。
不過Magrolimab的研發(fā)進展并不順利。2022年1月，研究人員發(fā)現(xiàn)可疑意外嚴重不良反應在各研究組間存在明顯差異，F(xiàn)DA部分暫停了吉利德Magrolimab相關的研究。不過3個月后，F(xiàn)DA在回顧了每個試驗的綜合安全性數(shù)據(jù)后，解除了相關暫停。2023年7月，吉利德宣布終止Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷治療高風險MDS的3期臨床ENHANCE 研究，經(jīng)過數(shù)據(jù)分析，Magrolimab 未能表現(xiàn)出治療效果。該研究中的安全數(shù)據(jù)與已知的Magrolimab特性和該患者人群中典型的不良事件一致。8月21日，吉利德宣布FDA暫停了Magrolimab在AML患者中的部分臨床試驗。
今年2月初，吉利德宣布終止Magrolimab用于治療AML的III期ENHANCE-3研究，F(xiàn)DA將所有Magrolimab針對MDS和AML的研究置于全面臨床擱置狀態(tài)。這些決定主要基于獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會的建議，該委員會審查了計劃中的ENHANCE-3總生存期（OS）中期分析的關鍵數(shù)據(jù)。在該分析中，Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷和venetoclax無治療效果，并觀察到死亡風險增加，主要由感染和呼吸衰竭引起。
另外兩項針對高風險MDS（ENHANCE）和TP53突變AML（ENHANCE-2）的臨床研究數(shù)據(jù)的初步分析也表明，在Magrolimab治療組中，患者死亡風險增加，并且藥物無治療效果，基于這些結果吉利德表示將不再進一步開發(fā)Magrolimab用于治療血液病。
2月15日，吉利德宣布已暫停Magrolimab在全球范圍內進行的實體瘤研究。這一試驗暫停是FDA于一周前要求其暫停magrolimab在針對MDS和AML所有研究（包括相關的擴展研究項目）的補充。
此外，受部分臨床暫停影響的吉利德贊助的ELEVATE實體瘤研究包括：治療頭頸部鱗狀細胞癌的II期研究（NCT04854499）、治療實體瘤II期研究（NCT04827576）、治療三陰性乳腺癌的II期研究（NCT04958785）、治療結直腸癌II期研究（NCT05330429）。
CD47波折不斷
CD47是近年來腫瘤免疫治療領域的熱門靶點之一，能在不同癌細胞表面廣泛表達，其一度被譽為下一個PD1/L1以及下一個重磅炸 彈誕生地。當年吉利德斥巨資進入CD47賽道后，艾伯維、輝瑞、羅氏等也都紛紛跟進。
但CD47的研究之路并不順利，除了吉利德折戟外，還有其他企業(yè)也“栽了跟頭”。
2020年9月，艾伯維與天境生物達成了CD47單抗來佐利單抗的合作，交易總金額達到29億美元。但2022年8月，艾伯維決定停止來佐利單抗聯(lián)合阿扎胞苷和維奈托克（venetoclax）治療MDS和AML的全球1b期臨床試驗。2023年9月，天境生物的來佐利單抗遭艾伯維“退貨”。今年2月初，天境生物宣布，作為公司向美國生物技術公司轉型戰(zhàn)略的一部分，將剝離其在中國的業(yè)務和資產(chǎn)。根據(jù)其最新的披露，來佐利單抗于2023年4月與阿扎胞昔聯(lián)用一線治療HR-MDS的中國三期注冊性臨床研究完成首例患者給藥，是中國首 款進入三期研究階段的CD47抗體。
2023年1月，羅氏支持的Arch Oncology公司宣布放棄CD47抗體的臨床開發(fā)，公司大部分員工已經(jīng)離職。2023年8月，ALX Oncology宣布將終止CD47抑制劑Evorpacept的兩項臨床研究，即聯(lián)合阿扎胞苷治療MDS的ASPEN-02研究與聯(lián)合阿扎胞苷+維奈克拉治療AML的ASPEN-05研究。ALX Oncology表示，雖然耐受性良好，但Evorpacept聯(lián)用阿扎胞苷并未顯著優(yōu)于阿扎胞苷單藥的治療效果。
雖然CD47藥物遭遇了諸多不順，但仍有許多企業(yè)在局部該賽道。據(jù)統(tǒng)計，目前全球已有超百款針對CD47靶點的藥物處于臨床研究階段，涉及單抗、雙抗和融合蛋白等藥物類型。國內，天境生物、信達生物、宜明昂科、翰思生物、恒瑞醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥、康方生物、石藥集團等多家企業(yè)均在布局CD47。
2023年11月，宜明昂科發(fā)布公告，F(xiàn)DA已授予靶向CD47的SIRPαFc融合蛋白IMM01聯(lián)合阿扎胞甘治療慢性粒單核細胞白血?。–MML）的孤兒藥資格認定。據(jù)悉，IMM01是中國首 個進入臨床階段的STRPa-Fc融合蛋白，被開發(fā)用于與其他藥物聯(lián)合治療多種血癌和實體瘤。
2023年12月，康方生物在第65屆美國血液學會（ASH）年會上公布了其CD47單抗（AK117）聯(lián)合阿扎胞苷（AZA）治療較高危骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）的Ib期臨床研究的積極研究成果。結果顯示，AK117聯(lián)合阿扎胞苷協(xié)同治療減少了新診斷較高危MDS患者的貧血及輸血需求，展現(xiàn)了良好的安全性和顯著的有效性。
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