2023年獲批的六款多肽藥物中，有三款是環(huán)肽藥物（Rezafungin，Motixafortide和Zilucoplan，圖1）。大環(huán)肽已經(jīng)成為多肽藥物開發(fā)中重要的模態(tài)形式，代表著未來多肽藥物，尤其是口服多肽藥物的可能發(fā)展趨勢(shì)。

       圖1. 2023年獲批的環(huán)肽藥物

       PART.

       01

       默沙東簽署

       環(huán)肽藥物開發(fā)大單

       2024年1月，默沙東與Unnatural Products簽署了一份價(jià)值2.2億美元的交易，表明他們將進(jìn)一步進(jìn)軍環(huán)肽藥物開發(fā)領(lǐng)域。

       Unnatural Products是一家總部位于加州的生物技術(shù)公司，他們擅長(zhǎng)利用人工智能結(jié)合化學(xué)專業(yè)知識(shí)開發(fā)復(fù)雜大環(huán)化合物藥物。在與Unnatural Products簽署了合作交易之后，默沙東已經(jīng)開始使用對(duì)方的技術(shù)來開發(fā)大環(huán)肽候選藥物，主要針對(duì)具有挑戰(zhàn)性的腫瘤學(xué)領(lǐng)域。默沙東此前曾將大環(huán)肽稱為“金發(fā)姑娘”，因?yàn)樗鼈兊姆肿映叽缥挥谛》肿雍蜕镏苿┲g，因此具有很多獨(dú)有的特征。

       大環(huán)藥物開發(fā)有著悠久的歷史，例如免疫抑制劑環(huán)孢素（Cyclosporine A）和抗生素紅霉素。系統(tǒng)性開發(fā)大環(huán)化合物面臨著包括藥代動(dòng)力學(xué)、細(xì)胞滲透性和口服生物利用度相關(guān)的一系列挑戰(zhàn)，但仍然激發(fā)制藥商加大投入。

       默沙東已經(jīng)啟動(dòng)了MK-0616的III期項(xiàng)目，MK-0616是一種與PCSK9結(jié)合的大環(huán)肽（圖2），目前正在研究其降低低密度脂蛋白膽固醇的作用。MK-0616是一種大環(huán) PCSK9抑制劑，在每日一次的人體臨床試驗(yàn)（<300 mg QD）中，顯示出降低PCSK9和LDL膽固醇的生物活性。目前，PCSK9靶向療法只能通過注射實(shí)現(xiàn)，而使用生物制劑降低膽固醇的成本效益一直未能有效解決。口服PCSK9抑制劑是這一領(lǐng)域的目標(biāo)，MK-0616大環(huán)肽的開發(fā)有望實(shí)現(xiàn)這一領(lǐng)域的突破。

       MK-0616相關(guān)拓展內(nèi)容：默沙東PCSK9抑制劑啟動(dòng)三期臨床，將是他汀類后下一款「降脂」重磅藥物？

       圖2. MK-0616化學(xué)結(jié)構(gòu)

       PART.

       02

       多肽抗生素突破

       Zosurabalpin（圖3）是一個(gè)環(huán)肽候選藥，針對(duì)耐藥性的巴氏不動(dòng)桿菌（Acinetobacter baumannii）。它的出現(xiàn)不僅代表著一種全新類型的抗生素的發(fā)現(xiàn)，也意味著對(duì)Acinetobacter baumannii的治療開發(fā)取得了突破。

       圖3. Zosurabalpin化學(xué)結(jié)構(gòu)

       Zosurabalpin是一種大環(huán)肽抗生素，其作用方式與目前使用的抗生素不同。這種新型抗生素是通過固相平行合成法生產(chǎn)的45000個(gè)大環(huán)肽庫(kù)，針對(duì)一系列人類病原體篩選而發(fā)現(xiàn)的。這種新型抗生素對(duì)碳青霉烯類抗生素（carbapenems）產(chǎn)生耐藥性的巴氏不動(dòng)桿菌（CRAB, Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii）具有強(qiáng)大的活性。CRAB是一種多重耐藥菌株，對(duì)治療造成嚴(yán)重挑戰(zhàn)，因?yàn)樗鼈円呀?jīng)對(duì)多種抗生素產(chǎn)生了耐藥性，包括對(duì)碳青霉烯類抗生素這類通常被視為“最后一道防線”的藥物。這使得對(duì)CRAB感染的治療變得非常困難，甚至有時(shí)可能無(wú)法有效治療，對(duì)公共衛(wèi)生構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。被世界衛(wèi)生組織評(píng)為第一優(yōu)先病原體，這些病原體可引起嚴(yán)重甚至致命的感染。

       Zosurabalpin通過阻止脂多糖（LPS，lipopolysaccharide）的轉(zhuǎn)運(yùn)來發(fā)揮作用。脂多糖是革蘭氏陰性細(xì)菌重要的外膜組分。大環(huán)肽候選藥通過抑制位于細(xì)菌內(nèi)膜層和外膜層之間的蛋白質(zhì)復(fù)合物（轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白），來阻斷脂多糖從細(xì)菌內(nèi)膜運(yùn)轉(zhuǎn)到外膜，當(dāng)脂多糖積累到有毒濃度水平時(shí)可以殺死細(xì)菌（圖4）。

       圖4. Zosuabalpin抑制耐藥性的巴氏不動(dòng)桿菌的機(jī)理，來源：Nature

       新類別的抗生素并不經(jīng)常出現(xiàn)，自從具有抗巴氏不動(dòng)桿菌活性的新型抗生素化學(xué)類別獲得批準(zhǔn)以來，已有50多年的歷史。革蘭氏陰性細(xì)菌特別難以殺死，因?yàn)樗鼈兊募?xì)胞質(zhì)膜被脂多糖外膜包圍，阻止大多數(shù)抗生素的進(jìn)入。但缺乏激勵(lì)措施鼓勵(lì)制藥公司開發(fā)新型抗生素，也是這些抗藥性細(xì)菌肆虐的原因之一。

       作為一種新類型的抗生素候選藥，大環(huán)肽zosurabalpin可以針對(duì)在體外和多種小鼠感染模型（包括敗血癥）中治療高度耐藥的CRAB。目前，已在兩項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中對(duì)其進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明單次靜脈注射10mg至2000mg zosurabalpin是安全的，并且總體而言具有良好的耐受性，目前已經(jīng)引起了羅氏的關(guān)注。

       PART.

       03

       口服環(huán)肽和藥物開發(fā)

       環(huán)肽的另一個(gè)潛在優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在它們的藥代動(dòng)力學(xué)上。具體來說，其穩(wěn)定性和親水性/親脂性平衡、細(xì)胞穿透性等方面獨(dú)特的性質(zhì)，使得環(huán)肽成為口服多肽藥物開發(fā)方面的重點(diǎn)。目前已經(jīng)上市的口服多肽中，包括Cyclosporine A, Voclosporin和desmopressin等環(huán)肽（圖5）。

       圖5. 部分已上市口服環(huán)肽化學(xué)結(jié)構(gòu)

       環(huán)肽之所以具有口服遞送的潛質(zhì)，主要在于它的生物穩(wěn)定性較高，可以抵抗外切酶的降解作用。環(huán)肽在不同的極性環(huán)境中可以采取不同的空間結(jié)構(gòu)，幫助環(huán)肽在穿越細(xì)胞膜的過程中，在細(xì)胞膜極性頭部（polar headgroup）和非極性尾部（unpolar tail）中，采取不同的結(jié)構(gòu)和排列方向，有利于環(huán)肽分子穿越消化道上皮細(xì)胞而進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)，相對(duì)于直鏈肽，其口服生物利用度顯著增加。

       在這個(gè)過程中，環(huán)肽分子間的氫鍵，即主鏈酰胺鍵的羰基氧和氮上的氫之間的氫鍵的形成與重新組合，對(duì)于環(huán)肽側(cè)鏈官能團(tuán)的空間指向產(chǎn)生關(guān)鍵重要。

       開發(fā)口服多肽藥物的關(guān)鍵參數(shù)包括分子量、氫鍵供體（HBD）數(shù)量和拓?fù)錁O性表面積（PSA）。大多數(shù)口服肽的分子量低于700?Da，TPSA小于200??2，氫鍵供體數(shù)量不超過5。但這并不是絕 對(duì)，例如Cyclosporine A (CsA; 1203?Da)，它具有許多N-甲基化氨基酸，并且可以調(diào)整構(gòu)象來限制其極性表面。環(huán)肽的分子內(nèi)部氫鍵相互作用對(duì)于降低TPSA、增加環(huán)肽口服生物利用度非常關(guān)鍵。

       PART.

       04

       環(huán)肽藥物市場(chǎng)規(guī)模

       根據(jù)一份最新出爐的報(bào)告"Global Constrained Peptide Drugs Market by Peptide Type (Macrocyclic, Stapled), End-User (Hospitals & Clinics, Pharmaceutical Companies) - Forecast 2024-2030"（全球受限肽類藥物市場(chǎng)的預(yù)測(cè)，按肽類類型（大環(huán)肽，訂書肽），終端用戶（醫(yī)院及診所，制藥公司）- 預(yù)測(cè)2024-2030）預(yù)測(cè)，受限肽（包括大環(huán)肽和訂書肽，后者本質(zhì)上也屬于環(huán)肽）藥物市場(chǎng)將從目前的 12.2 億美元增至47.6億美元。