一款新藥從研發(fā)到上市是一個(gè)既漫長又復(fù)雜的過程，平均需要10-15年時(shí)間，耗費(fèi)約26億美元，然而藥物研發(fā)失敗率卻高達(dá)90%，原因包括：缺乏臨床療效（40%-50%）、不可控的毒性（30%）、不良的性質(zhì)（10-15%）以及市場需求不足或戰(zhàn)略規(guī)劃不當(dāng)（10%），前三個(gè)失敗因素都與成藥性有關(guān)[1]。
因此，對(duì)藥物分子在吸收、分布、代謝、排泄、毒性（ADMET）等各方面成藥性質(zhì)的研究，在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)中起著關(guān)鍵的作用。
藥物在人體內(nèi)經(jīng)歷了一個(gè)復(fù)雜而又動(dòng)態(tài)的過程（圖1），涉及到以下幾個(gè)方面：
吸收Absorption：藥物進(jìn)入血液的速度和程度如何？
分布Distribution：藥物在體內(nèi)的運(yùn)輸和分布情況如何？運(yùn)輸和分布的速度和程度如何？
代謝Metabolism：藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化和降解速度如何？它們的作用方式是什么？它們產(chǎn)生了哪些代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物是否有害？
排泄Excretion：藥物從體內(nèi)排出的速度如何？
毒性Toxicity：藥物對(duì)身體的各個(gè)系統(tǒng)或器官有沒有不良影響？
然而分子在整個(gè)體內(nèi)理化作用過程受到自身多種性質(zhì)的影響，并且各種性質(zhì)之間有著復(fù)雜的聯(lián)系，無法通過單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)來確定。此外，人體的個(gè)體差異性（如性別、年齡、遺傳狀態(tài)、疾病等）以及組織器官的分布特性，也會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生影響。因此，我們需要通過模型或替代參數(shù)來間接評(píng)估大多數(shù)重要變量，如：溶解度、油水分配系數(shù)、解離常數(shù)、穩(wěn)定性、滲透系數(shù)、血漿蛋白結(jié)合率、全血血漿比、Caco-2細(xì)胞單層膜模型、MDCK、血腦屏障通透性、hERG抑制性、Ames試驗(yàn)、光毒性、轉(zhuǎn)運(yùn)體、CYP代謝底物、抑制劑、誘導(dǎo)劑、代謝產(chǎn)物鑒定、TD50、LD50、表現(xiàn)分布容積、生物利用度、半衰期、清除速率、AUC等等。
然而傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)方法獲取這些信息不僅需要分子實(shí)體，而且費(fèi)用高、耗時(shí)、分子優(yōu)化迭代慢。通過AI模型預(yù)測可以快速、低廉、高效的預(yù)測分子性質(zhì)，不僅無需分子實(shí)體，而且可以快速指導(dǎo)分子設(shè)計(jì)，這樣大大提高研發(fā)效率。
AI成藥性(ADMET)預(yù)測平臺(tái)（An Al Leading ADMET Predicting Platform）是一款功能強(qiáng)大的分子成藥性分析工具，可以關(guān)聯(lián)化合物結(jié)構(gòu)與成藥性相關(guān)的關(guān)鍵參數(shù)，包括吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）、排泄（Excretion）和毒性（Toxicity）即ADMET相關(guān)的上百個(gè)成藥性參數(shù)。
該平臺(tái)基于目前最適合表征有機(jī)分子拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，并結(jié)合多項(xiàng)分子描述符和多種分子指紋，建立具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的預(yù)測模型，是全球第一款采用AI預(yù)測新藥ADMET全參數(shù)性質(zhì)的商業(yè)化軟件；此外，本平臺(tái)收集整理數(shù)千萬條藥物分子各個(gè)成藥性指標(biāo)的數(shù)據(jù)。在先進(jìn)模型和數(shù)據(jù)的雙重加持下，該平臺(tái)構(gòu)建了160多個(gè)預(yù)測參數(shù)模型，并使用全球已批準(zhǔn)藥物的真實(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)行了驗(yàn)證。該平臺(tái)具有高效率、高準(zhǔn)確度、全功能的特點(diǎn)，為藥物的研發(fā)提供強(qiáng)有力的支持。
圖片來源：天智藥成·ADMET成藥性預(yù)測平臺(tái)
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