01禍兮福所倚

       2024年剛開始，EMA就附條件批準(zhǔn)了Mirati的KRAS G12C口服小分子抑制劑adagrasib（商品名：Krazati）上市。

       時(shí)間倒回半年前，歐洲藥品管理局（EMA）還曾拒絕附條件批準(zhǔn) adagrasib上市，原因是：缺乏具有有效性的全面數(shù)據(jù)。

       收到拒批消息的Mirati并不認(rèn)同EMA給出的原因，認(rèn)為adagrasib滿足EMA附條件上市的要求，指出adagrasib與安進(jìn)的sotorasib（Lumakras）相比有足夠的差異 ，例如 adagrasib的安全性、潛在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性以及與其他抗癌藥物的相容性。

       圖片來源：Mirati 官網(wǎng)

       Mirati 的附條件上市申請(qǐng)基于其 II 期臨床試驗(yàn) KRYSTAL-1 的部分?jǐn)?shù)據(jù)，試驗(yàn)入組了 116 名確診患有 KRAS G12C 的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，均接受過至少一種全身治療。

       圖片來源：Mirati 官網(wǎng)

       在2023 年世界肺癌大會(huì)上，Mirati展示了 KRYSTAL-1 研究的兩年隨訪數(shù)據(jù)。

       圖片來源：Mirati 官網(wǎng)

       匯報(bào)中提到，adagrasib在治療中表現(xiàn)出持久的臨床活性，客觀緩解率（ORR）為43.0%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為12.4月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為6.9月，中位總生存期（OS）為14.1月，1年生存率為52.8%，2年生存率為31.3%。試驗(yàn)中大多數(shù)與治療相關(guān)的不良事件（TRAE）級(jí)別低且可控。

       如果安進(jìn)的sotorasib沒有被EMA批準(zhǔn)，那么憑借這份試驗(yàn)數(shù)據(jù)，Mirati的確可以順利通過EMA的審查。

       只是在創(chuàng)新藥審批中，當(dāng)臨床需求已經(jīng)得到基本滿足的情況下，后繼者往往面對(duì)更高的門檻，EMA的拒絕合乎情理。

       那是什么導(dǎo)致了EMA突然“松口”，同意adagrasib附條件批準(zhǔn)上市呢？

       正常情況下，藥企被拒絕批準(zhǔn)后，需要針對(duì)EMA的拒批理由提交補(bǔ)充性的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。以此證明其有足夠的療效證據(jù)后，EMA才會(huì)重新審視，像Mirati這樣什么補(bǔ)充資料都沒提供的，的確少見。

       圖片來源：EMA官網(wǎng)

       如果將本次事件與同賽道此前的爭(zhēng)端——安進(jìn)的sotorasib被FDA質(zhì)疑其確證性試驗(yàn)不可靠放在一起分析，有理由認(rèn)為EMA的調(diào)整可能是對(duì)當(dāng)前時(shí)局的讓步。

       02確證性試驗(yàn)成破局關(guān)鍵

       隨著adagrasib在歐洲地區(qū)附條件批準(zhǔn)上市，sotorasib未能成功過關(guān)FDA，雙方的全球獲批進(jìn)展膠著，賽點(diǎn)將落在確證性試驗(yàn)上。

       2023年10月5日，F(xiàn)DA腫瘤藥物專家咨詢委員會(huì)（ODAC）以2:10的高票反對(duì)結(jié)果，認(rèn)定sotorasib的確證性試驗(yàn)CodeBreaK 200的主要研究終點(diǎn)不能被可靠解釋。

       而“研究終點(diǎn)不能被可靠解釋”具體可以歸因于CodeBreaK 200存在“系統(tǒng)性偏倚問題”和“執(zhí)行問題”兩點(diǎn)上。

       CodeBreaK 200是一項(xiàng)不設(shè)盲的開放標(biāo)簽試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組患者口服sotorasib，對(duì)照組患者注射多西他賽，這樣的試驗(yàn)設(shè)計(jì)就意味著患者和研究人員的主觀行為很容易對(duì)最終的試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響。對(duì)照組患者易脫落，評(píng)估人員的判斷易受到干擾，讓這項(xiàng)臨床試驗(yàn)從一開始就埋下了雷，并最終導(dǎo)致整個(gè)試驗(yàn)出現(xiàn)罕見的嚴(yán)重偏倚性問題。

       此外，安進(jìn)在觀察到COP和BICR之間高于預(yù)期的不一致結(jié)果之后，對(duì)部分影像學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了重閱。它的重閱操作也引起了FDA的質(zhì)疑。

       最終，F(xiàn)DA拒絕完全批準(zhǔn)sotorasib，根據(jù)安進(jìn)在2023年12月26日發(fā)布的公告，F(xiàn)DA要求安進(jìn)開展額外的驗(yàn)證性研究，并不晚于2028年2月完成。

       圖片來源：Amgen官網(wǎng)

       而Mirati的確證性試驗(yàn)同樣是開放性標(biāo)簽試驗(yàn)，這就意味著Mirati可能會(huì)遭遇類似的問題。但相較于安進(jìn)的確證性試驗(yàn)，Mirati將adagrasib組與多西他賽組入組人數(shù)比例設(shè)定為2:1（安進(jìn)為1:1），且入組人數(shù)遠(yuǎn)多于CodeBreaK 200（n=450 vs n=345）。樣本量的增加意味著試驗(yàn)結(jié)果受患者脫落與系統(tǒng)偏倚問題的影響更小。

       左圖為 KRYSTAL-12臨床試驗(yàn)，右圖為CodeBreaK 200臨床試驗(yàn)。

       圖片來源：Mirati官網(wǎng)和FDA官網(wǎng)

       登記信息顯示，Mirati的這項(xiàng)確證性試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行了將近3年，預(yù)計(jì)將于2024年12月完成，除此之外Mirati并未披露更多有關(guān)其確證性試驗(yàn)KRYSTAL-12的信息。

       03東風(fēng)已起，勝負(fù)或成定局

       藥品是特殊的商品，獲批只是開始的結(jié)束，市場(chǎng)的檢驗(yàn)才是最終的考察。

       這兩款KRASG12C產(chǎn)品在美國(guó)的定價(jià)分別為19750 美元（adagrasib）和17900美元（sotorasib）。

       2022年adagrasib剛被FDA附條件批準(zhǔn)上市時(shí)，時(shí)任Mirati CEO的 David Meek表示，相較于sotorasib，adagrasib略有溢價(jià)，但 adagrasib擁有更高的活性、更高的反應(yīng)率以及更長(zhǎng)的生存期。

       安進(jìn)2023年第三季度財(cái)報(bào)顯示，在adagrasib上市后的第一季度，sotorasib在美國(guó)的銷售額就出現(xiàn)了明顯下滑。

       圖片來源：amgen官網(wǎng)

       即便沒有adagrasib的“追殺”，sotorasib的銷售額也從未到達(dá)過預(yù)期。KRASG12C突變?cè)跉W美人群非常常見，大約15%的歐美NSCLC患者會(huì)表達(dá)這一突變。

       獲批之初，分析師曾預(yù)測(cè)sotorasib的銷售峰值將超過10億美元。上市兩年之后，sotorasib的銷售額還沒到達(dá)3億美元就進(jìn)入了瓶頸期。作為全球首 款靶向 KRAS G12C的藥物，市場(chǎng)表現(xiàn)平平無奇，導(dǎo)致KRAS賽道陷入懷疑與自我懷疑。

       銷售額不達(dá)預(yù)期，或與其獲批適應(yīng)癥應(yīng)用范圍有關(guān)。目前，無論是sotorasib還是adagrasib，批準(zhǔn)上市的適應(yīng)癥均為至少接受過一次系統(tǒng)治療并且攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，兩款新藥目前的適應(yīng)癥范圍達(dá)不到之前想象的那么廣泛。

       如今，安進(jìn)被FDA要求開展額外的驗(yàn)證性研究，審批進(jìn)度將延遲2年甚至更久，必然影響后續(xù)適應(yīng)癥開發(fā)計(jì)劃，也意味著sotorasib的銷售額可能會(huì)在瓶頸期停滯更長(zhǎng)時(shí)間。

       目前KRAS賽道的前景并不足夠明朗，安進(jìn)的失利只能讓驗(yàn)證KRAS藥物市場(chǎng)表現(xiàn)的重?fù)?dān)交于后繼者。

       安進(jìn)和Mirati是賽道的領(lǐng)軍者。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)中，百濟(jì)神州擁有sotorasib的中國(guó)區(qū)權(quán)益，再鼎醫(yī)藥則取得了adagrasib的中國(guó)區(qū)權(quán)益。智慧芽數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前國(guó)內(nèi)藥企自主研發(fā)KRAS G12C 抑制劑的熱情依舊火熱，進(jìn)展最快的益方生物/正大天晴 D-1553和信達(dá)生物/勁方醫(yī)藥GF-105已經(jīng)進(jìn)入上市申請(qǐng)階段，此外加科思、勤浩、貝達(dá)、恒瑞、豪森等企業(yè)也均有布局。