2023年11月9日，和黃醫(yī)藥和武田（“Takeda”）共同宣布， FDA批準FRUZAQLA（呋喹替尼/fruquintinib）的上市申請，用于治療既往曾接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療、抗血管內皮 生長因子（"VEGF"）治療，以及抗表皮生長因子受體（EGFR）治療（若屬RAS野生型及醫(yī)學上適用）的成人轉移性結直腸癌患者。

       該批準通過優(yōu)先審評程序，較原定的處方藥用戶付費法案（PDUFA）目標審評日期2023年11月30日提早了超過20天。

       一、關于呋喹替尼

       呋喹替尼是一種選擇性的口服血管內皮 生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI），最早由和黃與禮來共同開發(fā)；該藥物主要作用于VEGFR激酶家族的三種主要靶點：VEGFR-1、VEGFR-2、以及VEGFR-3。通過抑制VEGFR 的磷酸化，呋喹替尼可以限制腫瘤血管的生成，進而阻止腫瘤的生長。

       Part.1

       合作情況

       和黃醫(yī)藥在2013 年與禮來簽署了合作協(xié)議，共同推進呋喹替尼的藥物開發(fā)、審批及其商業(yè)化進程。2018 年9 月，NMPA批準呋喹替尼用于轉移性結直腸癌（mCRC）的三線及末線治療，2022 年1月呋喹替尼在澳門獲批治療結直腸癌。2020 年10 月，和黃醫(yī)藥修訂了與禮來關于呋喹替尼的合作條款，開始負責呋喹替尼在全中國的所有推廣和營銷活動，公司將收取70%-80%呋喹替尼在中國的經(jīng)濟利益。

       2023 年1 月，和黃與武田達成合作，Takeda通過向公司支付4 億美元首付款和高達7.3 億美元的潛在里程碑費用獲得呋喹替尼的海外權益，成為國產(chǎn)創(chuàng)新藥向海外大藥企授權交易中首付款金額最高的合作項目之一。

       Part.2

       獲批臨床數(shù)據(jù)

       本次獲批是基于兩項大型III期臨床試驗的數(shù)據(jù)，包括：國際多中心臨床試驗FRESCO-2研究，其數(shù)據(jù)亦已于《柳葉刀 (The Lancet) 》上發(fā)表；以及于中國開展的FRESCO研究，其數(shù)據(jù)亦已于《美國醫(yī)學會雜志 (JAMA) 》上發(fā)表。上述研究探索了FRUZAQLA聯(lián)合最 佳支持治療對比安慰劑聯(lián)合最 佳支持治療用于治療經(jīng)治轉移性結直腸癌患者。

       FRESCO研究是一項在中國開展的多中心隨機雙盲安慰劑對照III期臨床試驗，評估了呋喹替尼在二線及以上標準治療失敗后的轉移性結直腸癌患者中的療效和安全性。共416例患者按2：1比例隨機分配接受呋喹替尼（n=278）+最 佳支持治療或安慰劑+最 佳支持治療（n=138），主要終點是總生存（OS），次要終點是無進展生存（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。兩組患者的基線特征平衡。結果顯示：呋喹替尼可顯著延長患者的中位OS，兩組的中位OS分別為9.3個月和6.57個月（P<0.001）。兩組的中位PFS分別為3.71個月和1.84個月（P<0.001）。兩組的ORR分別為4.7%和0（P=0.012），兩組的DCR分別為62.2%和12.3%（P<0.001）。

       FRESCO-2研究作為FRESCO研究的有力佐證和重要補充，進一步夯實了呋喹替尼對于全球晚期CRC患者的生存獲益。該III期注冊研究達到了主要終點及關鍵次要終點，具體數(shù)據(jù)顯示：461名接受呋喹替尼治療的患者的中位OS為7.4個月，而230名安慰劑組患者的中位OS為4.8個月。接受呋喹替尼治療的患者的中位PFS為3.7個月，而安慰劑組患者的則為1.8個月 (p<0.001) 。呋喹替尼組的DCR為56%，而安慰劑組為16% (p<0.001) 。兩組患者的中位隨訪時間均約為11個月。

       Part.3

       近年來的銷量

       呋喹替尼上市首年銷售數(shù)據(jù)亮眼，2019年全年銷售額達到1760 萬美元。自2020 年1 月呋喹替尼獲納入國家醫(yī)保藥品目錄后，銷售增量明顯，2020 年至2022 年呋喹替尼的銷售額分別達到3370 萬、7100 萬和9350 萬美元。2023 年呋喹替尼銷售額進一步增長，上半年銷售額較2022 年H1 同比增長12%，同時在市場上繼續(xù)保持領先地位，2023年上半年市占率達47%。

       呋喹替尼歷年銷售額（萬美元）

       Part.4

       其它適應癥的拓展

       除轉移性結直腸癌外，由于VEGFR 是實體瘤增殖、轉移的重要信號通路，VEGFR 抑制劑有廣泛的適應癥。另外，近年的研究表明，VEGFR 抑制劑與化療、靶向藥聯(lián)用可以產(chǎn)生協(xié)同效應，可顯著抑制腫瘤的生長。其中，呋喹替尼因其良好的安全性，病人表現(xiàn)出的高耐受度，表現(xiàn)出適合與他藥聯(lián)用開發(fā)的潛力。目前公司正在開展包括呋喹替尼和紫杉醇聯(lián)合療法二線治療晚期胃癌（FRUTIGA），呋喹替尼聯(lián)合替雷利珠單抗（PD-1）治療結直腸癌、腎細胞癌、子宮內膜癌、乳癌、非小細胞肺癌、宮頸癌等臨床研究。

       呋喹替尼在研聯(lián)用方案

       關于轉移性結腸癌

       結腸癌患病人數(shù)龐大，是全球癌癥相關死亡的第二大原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，2020 年，全球估計有超過190 萬結直腸癌新發(fā)病例和超過93 萬例由結直腸癌引發(fā)的死亡。到2040 年，結直腸癌的負擔預計將增加到每年320 萬新病例（增長63%）和每年160萬死亡（增長73%）。中國結直腸癌2020 年新發(fā)病例55.55 萬，結直腸癌早期癥狀隱匿，約25%的患者在初診時即已發(fā)現(xiàn)腫瘤轉移，并且近50%病例最終將發(fā)展為轉移性疾病。

       盡管早期結直腸癌能夠通過手術切除，但轉移性結直腸癌目前治療結果不佳且治療方案有限，仍然存在大量未被滿足的醫(yī)療需求。雖然部分轉移性結直腸癌患者或可受益于基于分子特征的個性化治療策略，然而大部分患者未攜帶可作為治療靶點的突變。

       關于VEGFR

       VEGFR 是一類細胞表面受體酪氨酸激酶，主要在血管內皮細胞上表達，它是血管內皮 生長因子家族成員與細胞之間互動的關鍵介質，對血管的正常和病理性生成都至關重要。目前已知有三種主要的VEGFR 亞型：VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。

       VEGFR-1 可與多種VEGF 家族配體結合，但酪氨酸激酶活性相對較弱。盡管如此，它在許多生物過程中，包括細胞遷移和炎癥中，都起到關鍵作用。

       VEGFR2 主要負責VEGF 誘導的細胞分化、生長、遷移以及新的血管形成。

       VEGFR3 在淋巴管的生成中起到重要作用。

       VEGFs/VEGFRs 通路激活導致血管生成的機制復雜，涉及到多個下游途徑的激活。在這個過程中，涉及到肌動蛋白與細胞骨架的重構、血管通透性的調節(jié)，以及促進細胞遷移、增殖和存活。其中，Ras/MAPKs 途徑，調控細胞增殖和基因表達；PTK2/paxillin 途徑，參與細胞骨架的重新排列；PIP3/AMPK 途徑，調控細胞存活。PLCγ 途徑，控制血管通透性和細胞增殖。

       VEGFR 下游通路示意圖

       VEGFR 抑制劑市場前景廣闊，抗血管生成療法針對實體瘤治療效果明確。根據(jù)Persistence Market Research（PMP）統(tǒng)計，全球抗VEGF 市場在2022 年的規(guī)模為227億美元，同時預計受到VEGF 抑制劑在癌癥治療中不斷增長的需求推動，全球VEGF抑制劑市場規(guī)模2033 年將達到349 億美元，2023-2033年復合增長率為3.9%，其中應用于腫瘤的VEGFR 抑制劑占95%。

       2022-2033E VEGF 抑制劑市場規(guī)模（十億美元）

       關于和黃醫(yī)藥

       和黃醫(yī)藥成立于2000 年，截至2023 年上半年，公司管線產(chǎn)品中7 種候選藥物的超過15 項注冊/注冊意向研究正在進行中，其中三款已上市的產(chǎn)品現(xiàn)已全部獲批納入國家醫(yī)保藥品目錄。

       公司的發(fā)展歷程

       從2017 年至2023年上半年，營運資金自327.6 百萬美元上升到749.62 百萬美元，但在此期間，存在波動。尤其在2021 年，營運資金達到了最高的900.42 百萬美元。由于仍處于研發(fā)投入及商業(yè)化早期，和黃醫(yī)藥近年來處于虧損狀態(tài)，但從2023 年H1 數(shù)據(jù)，公司在2023 年經(jīng)歷了顯著的轉折，盈利能力指標均表現(xiàn)出積極的變化，公司的經(jīng)營策略、產(chǎn)品或服務的調整開始收到效果。

       2016-2023 年H1和黃醫(yī)藥營業(yè)收入、凈利潤及營業(yè)收入增長率

       上市產(chǎn)品除呋喹替尼外，還包括蘇泰達（索凡替尼）和沃瑞沙（賽沃替尼）；此外，重點藥物血液瘤及自免疾病藥物安迪利塞和索樂匹尼布分別有BIC 和FIC 潛力，正在開展注冊臨床，有望在2023 年提交上市申請；公司擁有美國上市藥物他澤司他（由Epizyme 公司開發(fā)）的大中華區(qū)開發(fā)及商業(yè)化權益，在海南先行區(qū)試點應用，有望通過橋接試驗加速國內獲批。