免疫系統(tǒng)能夠完成從殺死病毒到抗擊癌癥等許多生物過程，這在很大程度上要歸功于約 100 種稱為細(xì)胞因子的關(guān)鍵細(xì)胞信號傳導(dǎo)蛋白，它們指示免疫細(xì)胞該做什么。細(xì)胞因子也是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、COVID-19 和癌癥等多種疾病的藥物的靶標(biāo)，但是在此之前，科學(xué)家們還沒有全面了解不同的免疫細(xì)胞是如何對不同的細(xì)胞因子做出反應(yīng)的，因為免疫系統(tǒng)是如此復(fù)雜。
在一項新的研究中，來自美國布羅德研究所的研究人員構(gòu)建出一種新的定量確定每種細(xì)胞類型中每種細(xì)胞因子誘導(dǎo)的總體基因表達(dá)變化的大型全局參考圖譜。它可以幫助科學(xué)家和臨床醫(yī)生更好地了解細(xì)胞因子在健康和疾病中的作用。該參考圖譜被稱為免疫反應(yīng)詞典（Immune Response Dictionary）。相關(guān)研究結(jié)果于2023年12月6日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文“Dictionary of immune responses to cytokines at single-cell resolution”。
這些作者利用單細(xì)胞 RNA 測序分析單個細(xì)胞的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)了 86 種主要細(xì)胞因子如何影響小鼠的 17 種免疫細(xì)胞類型。他們發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)的復(fù)雜程度令人驚訝：細(xì)胞因子能引發(fā)更多的免疫反應(yīng)，而且免疫細(xì)胞能發(fā)揮的功能也比以前想象的要多。
他們還為科學(xué)家們開發(fā)了名為“免疫反應(yīng)富集分析（Immune Response Enrichment Analysis, IREA）”的軟件，這樣就可用它來識別疾病或藥物反應(yīng)中最活躍的細(xì)胞因子，以及不同的免疫細(xì)胞如何根據(jù)接收到的細(xì)胞因子信號發(fā)揮不同的功能。
研究意義
論文第一作者兼論文共同通訊作者、布羅德研究所Nir Hacohen實驗室前博士后研究員Ang Cui認(rèn)為這是第一部單細(xì)胞分辨率的免疫反應(yīng)詞典，它以前所未有的規(guī)模記錄了每種主要免疫細(xì)胞類型對體內(nèi)每種主要細(xì)胞因子的反應(yīng)。
典型的免疫反應(yīng)研究可能會在幾種條件下觀察大約五種免疫細(xì)胞類型，而這項新的研究觀察了幾乎所有主要免疫細(xì)胞類型對幾乎所有主要細(xì)胞因子的反應(yīng)。這就是 1400 多種細(xì)胞因子-細(xì)胞類型組合，比一般研究大兩個數(shù)量級，使得能夠全面記錄免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性。這種規(guī)模是獨一無二的，而且以單細(xì)胞分辨率進(jìn)行研究也很關(guān)鍵，因為事實證明，如果分離出單個巨噬細(xì)胞，實際上存在著不同類型的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。
單細(xì)胞分辨率可以更自然地觀察到這些細(xì)胞亞群。這些作者還決定在小鼠體內(nèi)而不是在細(xì)胞培養(yǎng)物中進(jìn)行這項研究。多年來有很多論文都提到，人們在實驗室的培養(yǎng)皿中用細(xì)胞因子刺激細(xì)胞，但從來不知道這對動物意味著什么。這是他們第一次在生理學(xué)背景下這樣做。
這項新的研究可能會產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，加速人們對天然免疫反應(yīng)和人類免疫相關(guān)疾病的了解。對于許多免疫介導(dǎo)的疾病，目前還沒有治愈或治療的方法。有些患者會對治療產(chǎn)生抗藥性，而且人們無法預(yù)測那些患者會這樣。
還有許多問題尚未解決，有了這一基礎(chǔ)參考圖譜，可以大大提高人們對免疫系統(tǒng)的認(rèn)識。將來，當(dāng)醫(yī)生給患者使用針對免疫系統(tǒng)的細(xì)胞因子療法時，他們有可能在這種免疫反應(yīng)詞典中尋找預(yù)期的細(xì)胞級免疫反應(yīng)。
主要發(fā)現(xiàn)
這些作者發(fā)現(xiàn)，對細(xì)胞因子的免疫反應(yīng)和免疫細(xì)胞的可塑性都比他們以前認(rèn)識到的要復(fù)雜得多。即使是 IL-1β---一種最早發(fā)現(xiàn)也是研究得最多的細(xì)胞因子之一，它誘導(dǎo)的反應(yīng)也比以前已知的要復(fù)雜得多。IL-1β 可以在每種細(xì)胞類型中誘導(dǎo)不同的反應(yīng)，這說明了單一細(xì)胞因子如何引發(fā)協(xié)調(diào)的多細(xì)胞免疫反應(yīng)。只有繪制出每種免疫細(xì)胞對細(xì)胞因子反應(yīng)的全局圖譜，才能揭示這一點。
細(xì)胞因子產(chǎn)生圖譜。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06816-9。
Hacohen認(rèn)為這種免疫反應(yīng)詞典給了他們帶來很多驚喜。他們發(fā)現(xiàn)的有關(guān) IL-1β 的信息令他震驚。他認(rèn)為這將幫助很多人了解這種核心細(xì)胞因子。
這項新的研究還展示了免疫細(xì)胞的可塑性。例如，眾所周知，巨噬細(xì)胞會極化為M1樣（促炎）或M2樣（修復(fù)）狀態(tài)，但人們不知道其他免疫細(xì)胞類型是如何極化的。這些作者發(fā)現(xiàn)，每種免疫細(xì)胞類型都可以根據(jù)它們接受的細(xì)胞因子極化成不同的狀態(tài)。例如，自然殺傷細(xì)胞可以根據(jù)他們給予它們的細(xì)胞因子發(fā)揮不同的功能。
如何利用這些發(fā)現(xiàn)？
Cui認(rèn)為從長遠(yuǎn)來看，更準(zhǔn)確地了解體內(nèi)免疫反應(yīng)可以實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，克服目前為廣泛疾病創(chuàng)造有效免疫療法的局限性。例如，如果人們想知道哪些細(xì)胞因子可以觸發(fā)特定的基因，這種免疫反應(yīng)詞典也可以用于基礎(chǔ)生物學(xué)研究。
這些作者已經(jīng)使用他們開發(fā)的軟件探究了四種疾病---狼瘡、癌癥、新冠肺炎和丙型肝炎---的免疫反應(yīng)。它確定了每種疾病最活躍的細(xì)胞因子。
Hacohen希望他們的方法能幫助科學(xué)家們理解任何免疫過程、疫苗、疾病或治療反應(yīng)，從而推斷出哪些細(xì)胞因子在其中起作用。然后，就可以在動物模型中阻斷這些細(xì)胞因子，看看它們的作用是什么。
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